综述：幽门螺杆菌CagA-SHP2复合物的结构与分子机制研究：从致病信号传导到胃癌的靶向治疗新机遇

《Microbiological Research》：Structural and molecular insights into Helicobacter pylori CagA-SHP2 complex: From pathogenic signaling to targeted therapeutic opportunities in gastric cancer

　　

摘要

胃癌是全球范围内重要的健康问题，位列全球第五大常见恶性肿瘤。幽门螺杆菌与胃癌的发生发展有着密切关系，1994年世界卫生组织将其列为1类致癌物。在幽门螺杆菌的毒力因子中，细胞毒素相关基因A起着关键的致癌作用，它通过CagA多聚化及EPIYA结构域与宿主细胞信号通路发生特异性相互作用，从而调控宿主细胞功能。幽门螺杆菌通过IV型分泌系统进入胃上皮细胞后，其EPIYA结构域上的酪氨酸磷酸化会导致CagA与宿主Src同源2结构域磷酸酶2异常结合。这种相互作用构成了一种独特的宿主-病原体互作机制，功能上类似致癌性PTPN11基因的突变，进而引发MAPK/ERK和黏着斑激酶通路的持续激活、细胞骨架重组、细胞迁移能力增强，以及典型的“蜂鸟表型”。本文旨在总结目前关于CagA与SHP2之间结构与功能相互作用的认知，以及其在胃癌发生中的作用，同时探讨CagA变异的地理差异如何影响二者相互作用及其后果。此外，文章还讨论了CagA引发的信号通路改变所带来的更广泛的致癌效应，包括新发现的“突发型”致癌机制，以及这些机制与疾病进展和预防策略之间的关系。CagA-SHP2轴在幽门螺杆菌相关的胃癌发病过程中起着核心作用，也是开发针对该疾病的靶向治疗策略的重要药物靶点。

引言

胃癌是全球第五大常见癌症，也是第五大癌症死亡原因。2022年全球共有968,784例新发胃癌病例，660,175人因此死亡（Bray等人，2024年）。东欧尤其是亚洲国家的胃癌发病率、死亡率及患病率最高，占全球病例总数的70%以上。胃癌以男性为主，全球男性的发病率和死亡率几乎是女性的两倍（发病率：12.8 vs 6.0每10万人年，死亡率：8.6 vs 3.9每10万人年）（Bray等人，2024年；Li和Zhang，2025年）。

胃癌最常见的组织学类型为胃腺癌，根据Lauren分类法，可依据细胞凝聚性和腺体结构分为肠型胃癌和弥漫型胃癌（Takahashi-Kanemitsu等人，2020年；Li和Zhang，2025年）。肠型胃癌生长缓慢，腺体结构分化良好，存在异常的管状结构、多个腔室，且间质面积较小（Hatakeyama，2023年）。这类胃癌与饮食、饮酒、吸烟以及幽门螺杆菌感染等环境因素有关，通常会经历Correa级联反应：萎缩性胃炎、化生、异型增生，最终发展为癌症（Li和Zhang，2025年）。弥漫型胃癌则表现为分化程度低，存在印戒细胞，没有明显的腺体结构，具有侵袭性强、易早期转移的特点（Takahashi-Kanemitsu等人，2020年；Hatakeyama，2023年）。

胃癌的发病是多因素共同作用的结果，但其中约70–80%的病例是由幽门螺杆菌慢性感染引起的（Collatuzzo等人，2025年；Park等人，2025年）。鉴于其在胃癌发病中的核心作用，1994年国际癌症研究机构世界卫生组织将幽门螺杆菌正式列为1类致癌物（Takahashi-Kanemitsu等人，2020年）。幽门螺杆菌是一种螺旋形革兰氏阴性菌，适应胃部环境，1983年由Marshall和Warren首次发现（Gravina等人，2018年）。这种微需氧细菌依靠自身分泌的尿素酶在酸性环境中存活，尿素酶可将尿素转化为碳酸氢盐和氨。幽门螺杆菌能够穿透胃黏膜，在人体胃部上皮细胞定植（Takahashi-Kanemitsu等人，2020年）。它的致病性主要通过多种毒力因子实现，尤其是细胞毒素相关基因A和空泡化细胞毒素A（Bridge和Merrell，2013年）。值得注意的是，幽门螺杆菌与人类共同进化了超过10万年，期间经历了大量的突变和重组，形成了不同的谱系（Correa和Piazuelo，2012年）。这些不同谱系的致癌潜力差异主要源于其基因组成和毒力因子的不同，而非地理起源（Shiota等人，2012年）。大多数由幽门螺杆菌引发的胃癌病例发生在东亚地区，这一现象主要与该菌的关键毒力因子CagA有关，CagA不仅决定了该菌的地理分布，也影响了其致癌能力（Park等人，2018年）。

CagA可通过依赖磷酸化的和非依赖磷酸化的机制调节胃上皮细胞中的多种信号通路，从而促进肿瘤发生。未磷酸化的CagA会与PAR1b、E-钙粘蛋白/β-连环蛋白、c-Met和ZO?1等蛋白相互作用，破坏上皮细胞的极性和连接完整性；而磷酸化的CagA则可作为磷酸酪氨酸载体，招募含有SH2结构域的蛋白质，其中最典型的是由PTPN11原癌基因编码的Src同源2结构域磷酸酶2（Chen等人，2016年12月1日；Backert和Tegtmeyer，2017年）。这种相互作用具有重要的致癌意义。从机制上看，磷酸化的CagA会异常激活SHP2，其作用方式类似于体细胞中的PTPN11基因功能获得性突变，从而将宿主-病原体相互作用与典型的致癌机制联系起来（Hatakeyama，2014年）。由此形成的复合物会持续过度激活MAPK/ERK和FAK通路，导致胃上皮细胞出现延长、具有移动能力的“蜂鸟表型”，这是幽门螺杆菌引发胃癌的典型特征（Takahashi-Kanemitsu等人，2020年；Wang等人，2023年）。除了在机制上的核心地位外，不同地理区域的CagA变异体在CagA与SHP2的结合亲和力上也存在差异，这种差异与不同的致癌潜力相关，或许可以解释为何全球胃癌风险分布不均（Hayashi等人，2017年）。在CagA的效应靶点中，SHP2是唯一具有药物开发潜力的靶点，目前已有针对多种实体瘤的别构抑制剂进入临床试验阶段（Sodir等人，2023年）。因此，CagA-SHP2复合物既是胃癌发病的核心病理环节，也是极具开发价值的药物靶点，不过其在幽门螺杆菌引发胃癌治疗中的应用前景仍需进一步探索。

尽管目前已有多种SHP2抑制剂被研发出来，并在多种癌症治疗中展现出良好前景，但它们在由幽门螺杆菌感染或非感染引发的胃癌治疗中的应用仍然十分有限（Chen等人，2024年）。此外，由于全球范围内耐多药幽门螺杆菌株不断增加，这类菌株对大环内酯类和氟喹诺酮类等多种药物都具有耐药性（Dasc?lu等人，2023年），目前正在研究的天然CagA抑制剂有望有效降低幽门螺杆菌引发胃癌的发病风险和疾病进展速度（He等人，2022年）。虽然有一些研究人员研究了这些抑制剂对胃癌的影响，但目前仍缺乏关于治疗后CagA-SHP2复合物在结构和功能上变化的研究（Lin等人，2013年；Huang等人，2014年）。

本文旨在研究CagA和SHP2的结构特征，以及CagA-SHP2复合物在幽门螺杆菌引发胃癌过程中的作用，重点分析促进二者相互作用的结构特点，以及由此产生的信号通路紊乱情况。同时，本文还将介绍针对该复合物各组成成分的新型治疗手段，并探讨这类干预措施如何影响该复合物的结构、功能及其临床应用价值。

章节节选

CagA的结构特征及其与宿主的相互作用

CagA是一种分子量为128–145千道的免疫优势蛋白，也是推动幽门螺杆菌致癌能力的主要毒力因子（Takahashi-Kanemitsu等人，2020年）。cagA基因位于Cag致病岛的一端，该致病岛是一个约40千道的水平获得的DNA片段，整合在谷氨酸消旋酶基因中。该基因包含约27–31个开放阅读框，其中约20个参与构建IV型分泌系统（T4SS）（Hatakeyama，2023年）。细菌附着到胃上皮细胞后，T4SS结构就会发挥作用

SHP2：结构、调控机制及致癌作用

SHP2是一种广泛表达的胞质型非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在哺乳动物的信号转导、胚胎发育以及细胞生长和分化过程中发挥着重要作用（Sodir等人，2023年）。活性的SHP2可作为多种信号通路的正向调节因子，其中最显著的是受体酪氨酸激酶下游的MAPK/ERK信号通路，同时还参与PI3K-AKT、JAK-STAT和NF-κB信号通路的调控（LaRochelle等人，2018年）。SHP2由PTPN11基因编码

CagA-SHP2复合物

与不含CagA的幽门螺杆菌菌株相比，携带CagA的幽门螺杆菌菌株会显著增加患者患严重胃炎和胃癌的风险（Park等人，2018年；Naing等人，2024年）。这种致癌作用主要与CagA-SHP2复合物有关，该复合物通过增强SHP2的磷酸酶活性来扰乱细胞信号传导（Chen等人，2016年12月1日）。在通过T4SS注入胃上皮细胞后，CagA必须在其EPIYA结构域处被宿主细胞内的激酶磷酸化，因此酪氨酸磷酸化是启动这一过程的关键分子开关

针对CagA-SHP2复合物的治疗机遇

与其他缺乏可药物靶向结合位点的CagA结合蛋白不同，SHP2容易被抑制剂抑制，而且CagA对其的异常激活作用在功能上与已经在肿瘤学研究中作为治疗靶点的体细胞PTPN11基因功能获得性突变相似。这一特性为开发旨在抑制CagA-SHP2驱动的致癌信号通路的辅助治疗策略提供了基础（Hatakeyama，2014年）。不过，目前尚无专门针对CagA与SHP2相互作用的化学抑制剂正在研发中

局限性及未来研究方向

将人们对CagA-SHP2轴的机制认识转化为实际临床益处的核心障碍之一，是尚未完全弄清持续性的CagA依赖性SHP2激活是如何在胃上皮细胞中引发不可逆的致癌重编程的。要解决这一问题，就需要明确CagA-SHP2信号传导何时会从感染的暂时性结果转变为恶性病变的持续驱动因素。

另一个尚未解决的重大限制在于时间层面和具体情境方面的问题

结论

幽门螺杆菌的CagA-SHP2复合物是慢性细菌感染与胃癌发病之间的关键分子纽带。从结构上看，CagA的EPIYA结构域与SHP2的SH2结构域之间的磷酸化依赖性相互作用会引发SHP2的异常激活，进而导致包括MAPK/ERK和黏着斑信号通路在内的多种致癌信号通路的持续失调，还会引起细胞骨架重组以及上皮-间质转化过程。SHP2在这种过程中扮演着双重角色

CRediT作者贡献说明

Wafaa S Ramadan：文献综述与编辑、研究指导、方法设计、实验研究、数据整理。Kawaf Rawan：文献综述与编辑、初稿撰写、方法设计、实验研究、数据整理。Ragheb Alsheikh Zein：文献综述与编辑、初稿撰写、结果可视化、验证分析、方法设计、实验研究、正式数据分析、数据整理。Raafat El-Awady：文献综述与编辑、研究指导、项目管理、方法设计、实验研究

Ragheb Alsheikh Zein|Rawan R. Kawaf|Wafaa S. Ramadan|Rose Ghemrawi|Rania Harati|Raafat El-Awady|Ghalia Khoder

阿拉伯联合酋长国沙迦大学药学院药学实践与药物治疗学系