综述：重新思考阿尔茨海默病治疗：从淀粉样蛋白中心方法到多靶点植物化学策略

《Journal of Neurochemistry》：Rethinking Alzheimer's Disease Therapy: From Amyloid-Centric Approaches to Multi-Target Phytochemical Strategies

　　

阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的主要原因，其特征是不可逆的神经元丢失和进行性认知下降。该疾病由复杂且相互关联的病理过程驱动，包括淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积和tau神经原纤维缠结形成，这些过程汇聚于神经炎症、氧化应激、突触功能障碍和广泛的神经元网络崩溃。尽管最近批准的抗体疗法（如lecanemab和donanemab）能有效减少脑内淀粉样蛋白负荷，但其临床获益仍然有限，并伴有显著的安全问题，包括淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。当前的药理学策略主要依赖单靶点机制，这种方法日益被认为不足以应对AD的多因素神经生物学特性。本综述批判性地评估了传统淀粉样蛋白中心治疗策略的局限性，并将其与基于植物化学物的新兴多靶点方法进行了对比。研究人员综合了当前的实验和转化证据，提出一个机制框架，说明植物来源的生物活性化合物（包括黄酮类和多酚类）如何作为系统水平的AD病理调节剂，而非纯粹的症状缓解剂。特别强调了它们在以下方面的协调作用：通过BACE1抑制调节淀粉样蛋白加工、通过GSK-3β/PP2A调节恢复tau稳态、减轻神经炎症信号、通过Nrf2激活增强内源性抗氧化防御，以及维持突触完整性。综合来看，现有证据支持多靶点植物化学策略代表了一种生物学上一致且神经学上相关的阿尔茨海默病治疗范式。未来的进展很可能依赖于将这些化合物整合到更广泛的药理学多靶点和多领域干预框架中，同时结合基于生活方式的策略、药物再利用、抗淀粉样蛋白疗法以及严格的转化验证。

1 引言
阿尔茨海默病（AD）是一种多因素神经退行性疾病，由衰老、氧化应激、遗传易感性以及全身代谢和血管紊乱的相互作用驱动。随着全球神经退行性疾病患病率持续上升，AD已成为最常见且最具破坏性的病症，是痴呆的主要原因和21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。AD以不可逆和进行性的神经病理过程为特征，约占所有痴呆病例的70%，目前全球约有5000万患者，预计到2050年患病率将接近1.52亿。这一增长预计将带来沉重的情感、社会和经济负担，全球痴呆相关年度成本已超过1万亿美元。尽管影响日益扩大，但现有药理学疗法的疗效仍然有限。获批的药物仅提供症状缓解，无法阻止或逆转潜在的神经退行性进展。因此，阐明AD的病因、病理进展和潜在治疗策略仍是当代神经科学和生物医学研究的主要焦点。AD相关的神经病理改变可通过Aβ和tau生物标志物在临床前阶段（可能持续多年而无明显症状）被体内检测。部分个体终生处于无症状阶段，但相当比例的人会出现可测量的认知下降（符合轻度认知障碍）。对于生物标志物阳性的个体，该阶段称为前驱期AD，平均持续约3-5年，是关键的过渡期，之后许多人会进展为AD痴呆。基于人群的研究进一步表明，70岁及以上人群中相当比例存在AD相关神经病理改变，且分布在临床前、前驱期和痴呆阶段。
几十年来，指导治疗发展的主要概念框架是淀粉样蛋白级联假说，该假说将Aβ积累视为AD发病的主要启动事件。这一范式推动了从纯症状性干预（如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂）向旨在减少脑内淀粉样蛋白负荷的疾病修饰策略的转变。最近，单克隆抗体（包括lecanemab和donanemab）已显示出显著降低脑内淀粉样蛋白沉积的能力。然而，这些生物学效应并未转化为预期中的变革性临床获益。症状性疗法常受限于剂量依赖性不良反应，而抗淀粉样蛋白抗体仅提供适度的认知改善，并伴有显著的安全问题，尤其是淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。此外，这些生物疗法的高昂财务成本和后勤复杂性（包括需要密集的磁共振成像监测）引发了对其长期临床可行性和医疗可持续性的严重担忧。总之，当前淀粉样蛋白中心方法的有限疗效、安全风险和经济负担促使人们重新关注能够更有效应对AD多因素本质的替代治疗范式。现已普遍认识到，AD发病机制不仅限于蛋白质聚集，还包括氧化应激、慢性神经炎症、线粒体功能障碍、突触失败和血脑屏障破坏的复杂相互作用。在这一更广泛的致病框架内，网络药理学策略和植物化学物的治疗潜力日益受到关注。与传统的单靶点合成药物不同，植物源性生物活性化合物通常具有多效性，能够同时调节多种疾病相关通路，包括抗氧化防御、炎症信号和蛋白质聚集。本综述探索AD的神经病理复杂性，批判性评估当前淀粉样蛋白聚焦疗法的局限性，并考察植物化学物作为多靶点神经保护剂（能够弥补当前治疗空白）的机制依据。与关注单一病理机制的常规综述不同，本研究采用系统级方法看待AD，强调其基础生物学的相互关联性以及多靶点治疗策略的必要性。

2 阿尔茨海默病的神经病理学特征
AD临床表现为进行性认知下降和神经退行性变，但其生物学定义是基于独特的神经病理学特征。这一特征包括两个主要标志性病变：一是淀粉样蛋白-β（Aβ）肽的细胞外积累，形成脑实质和脑血管中的弥漫性和神经炎性斑块；二是过度磷酸化tau蛋白的神经元内沉积，聚集为神经原纤维缠结（NFTs）和受损神经元突起中的神经毡丝。Aβ病理破坏神经元通讯，促进氧化应激和慢性神经炎症，其中可溶性Aβ寡聚体被认为是特别具有神经毒性的物种，可损害突触功能。tau病理在tau异常过度磷酸化并从微管上脱离时发展，导致其错误折叠和聚集形成NFTs。越来越多的证据表明，tau病理与正在进行和长期的神经退行性变以及AD患者认知障碍程度的相关性强于Aβ。随着疾病进展，AD呈现两类神经病理改变：阳性病变包括Aβ斑块、NFTs、神经毡丝和营养不良性神经突等积累结构；阴性病变指进行性神经元、突触和神经毡丢失，导致广泛脑萎缩。除Aβ和tau外，胶质细胞的激活已被证明影响许多参与AD发病的分子和细胞通路。总之，这些神经病理机制揭示了一个复杂且相互关联的疾病过程，其中Aβ积累、tau聚集和胶质细胞激活相互强化，共同塑造AD的分子和结构景观，驱动其进行性临床表现。

2.1 淀粉样蛋白-β斑块（Aβ斑块）
淀粉样蛋白-β由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）通过β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶依次切割产生，生成Aβ40和更具疏水性和聚集倾向的Aβ42亚型。这些肽经历逐步聚集过程：单体首先组装成可溶性寡聚体，然后形成原纤维，最后成为成熟纤维和斑块。其中，可溶性寡聚体被认为毒性最强，它们在细胞外和细胞内破坏突触功能。Aβ还促进tau病理：寡聚Aβ激活激酶，驱动tau过度磷酸化、其从微管上脱离以及神经原纤维缠结的形成。这形成了一个致病性反馈环，其中Aβ诱导的tau变化加剧突触失败和神经元丢失。此外，Aβ积累激活小胶质细胞和星形胶质细胞，导致慢性神经炎症。虽然胶质细胞最初参与Aβ清除，但逐渐失去吞噬效率，进一步加速肽聚集和神经元损伤。这些机制解释了为何Aβ导向疗法旨在减少单体和寡聚体产生、中和寡聚物种并破坏Aβ-tau相互作用，这些策略正在临床研究中评估，并显示出延缓疾病进展的潜力。

2.2 神经原纤维缠结
Tau是一种神经元微管相关蛋白，生理条件下高度表达，对微管组装、稳定和轴突结构维持至关重要。通过调节轴突生长、神经元极性、细胞内货物运输和突触可塑性，tau作为维持神经元连接所必需的结构和功能支架。在AD中，tau经历病理性的过度磷酸化，失去对微管的亲和力，并采用错误折叠构象，聚集形成不溶性神经原纤维缠结（NFTs）。NFT负荷与AD中认知下降的严重程度和神经退行性变程度呈强相关。新兴证据进一步表明，较小的可溶性tau寡聚体（常被称为“我们看不见的tau”）具有显著的突触毒性，可能先于并增强纤维性tau沉积。总之，这些见解强调tau失调是AD的核心病理轴。旨在减少tau过度磷酸化、调节tau激酶或抑制tau纤维化的治疗策略是有前景的途径，tau靶向干预继续显示出改变疾病进展轨迹的潜力。

2.3 神经炎症
神经炎症日益被认为是AD的核心病理轴，不仅作为下游反应，而且作为Aβ和tau病理的强效放大器。在生理条件下，小胶质细胞和星形胶质细胞维持突触稳态、调节神经递质平衡并支持血脑屏障（BBB）完整性。然而，暴露于Aβ斑块和tau聚集体会驱动这些胶质细胞进入持续激活状态，转向慢性促炎表型，其特征是细胞因子、趋化因子和神经毒性介质释放增加。这种持续激活严重损害小胶质细胞的Aβ清除能力，从而加速细胞外Aβ积累并增强神经元损伤。此外，小胶质细胞激活已被证明对tau传播有显著贡献：在死后AD脑组织中，激活的小胶质细胞比例与区域tau积累密切相关，机制研究表明小胶质细胞上游促进tau过度磷酸化和随后的认知障碍。由此产生的炎症环境破坏BBB完整性，使外周免疫细胞浸润中枢神经系统，进一步加剧神经炎症负担。炎症和氧化应激驱动通路也损害少突胶质细胞功能，减少关键髓鞘蛋白并损害神经元通讯。关键的是，神经炎症在AD最早期阶段出现，通常先于临床症状，并被认为是连接慢性Aβ积累与tau病理传播的机制桥梁。总之，这些观察确立了神经炎症不是次要的副产品，而是主导疾病发生、加速进展并加剧神经元退化的主要致病驱动因素。

2.4 突触功能障碍
突触功能障碍现在被认为是AD中最早期且最具决定性的病理过程之一，出现在明显的淀粉样蛋白或tau沉积之前，并与认知下降表现出最强相关性。大量证据表明，突触丢失是认知障碍最可靠的生物学预测因子，突触密度减少与即时和延迟回忆的缺陷密切相关。超微结构电镜研究进一步揭示，轻度AD患者的突触减少可达55%，与认知正常对照相比。早期突触病理在树突区室中尤为突出，额叶和顶叶皮层的II和III层显示出显著易损性。随着AD进展，升高的Aβ负荷破坏突触可塑性，改变突触囊泡运输，并诱导突触部位的形态学恶化。在转基因小鼠模型中，已一致证明Aβ介导的突触传递损害（包括长时程增强（LTP）减弱）。Aβ和过度磷酸化tau协同放大突触损伤。可溶性tau寡聚体（比成熟NFTs更具突触毒性且出现更早）即使在缺乏整体神经元退化的情况下也能诱导显著的突触丢失。这些病理物种汇聚于共享机制，涉及NMDA受体失调、活性氧（ROS）产生增加和氧化应激，共同加速突触网络的功能崩溃。胶质细胞失调进一步塑造AD中的突触易损性。小胶质细胞和星形胶质细胞（正常情况下对突触维持和神经元发育至关重要）采用适应不良的表型，驱动异常突触修剪并破坏神经元-胶质细胞通讯。这种破坏导致突触回路逐渐瓦解、连接减弱以及学习和记忆缺陷。总体而言，这些发现将AD确立为一种突触病变，其中早期和进行性的突触失败决定了神经退行性变和认知下降的轨迹。

2.5 氧化应激
氧化应激被广泛认为是AD的一个核心致病机制，整合了包括淀粉样蛋白、tau、炎症、金属离子失衡和线粒体功能障碍在内的多种假说。几十年来，在萎缩的AD脑组织中一直观察到氧化损伤升高，强调了其在疾病进展中的基本作用。线粒体功能障碍既是氧化损伤的主要来源，也是其靶标。电子传递受损增加活性氧（ROS），进而放大Aβ和tau病理，形成自我延续的毒性循环。ROS诱导脂质、蛋白质和核酸过氧化，导致神经元死亡和细胞内信号通路破坏。突触处高水平的氧化标志物进一步表明氧化应激直接损害突触完整性。神经元由于高代谢需求和高含量多不饱和脂肪酸（易于氧化）而特别易损。衰老过程中谷胱甘肽水平降低加剧了对氧化损伤的易感性，而ROS积累促进tau过度磷酸化和Aβ介导的线粒体膜损伤。线粒体功能障碍被认为是AD发病中最早期的事件之一，强调了其核心作用。氧化应激通过大分子过氧化、Aβ-金属氧化还原反应和线粒体损伤发挥作用，所有这些都加速Aβ和磷酸化tau积累。它还参与应激颗粒形成和神经元退化，特别是在抗氧化防御减弱时。总之，这些发现将氧化应激定义为AD的主要致病驱动因素和关键治疗干预靶点。

3 阿尔茨海默病的病因和风险因素
AD是一种多因素神经退行性疾病，由衰老、氧化应激、遗传易感性以及全身代谢和血管紊乱的相互作用驱动。衰老是主要上游因素，它升高ROS并激活氧化应激依赖性级联反应，导致神经元丢失。这种氧化环境加速tau过度磷酸化和聚集，将tau失调定位为疾病进展的关键决定因素。尽管没有单一突变解释散发性AD，但遗传背景强烈塑造易感性。APOE ε4等位基因是最有影响力的常见风险因素，它增强Aβ沉积、损害小胶质细胞清除并促进tau磷酸化。TREM2、PLCG2和ABI3中的罕见变异放大先天免疫激活，而早发性家族性AD主要由APP、PSEN1和PSEN2中的常染色体显性突变引起。代谢损伤（如脑胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和葡萄糖利用减少）进一步加剧氧化应激并加速神经退行性变。西方饮食模式加剧这些异常，尤其是在APOE-ε4携带者中。溶酶体酸化缺陷和自噬受损阻碍有毒蛋白的清除，强化聚集物积累。流行病学证据强调可改变风险因素在AD中的重要性。根据Lancet委员会，有效控制高血压、吸烟和缺乏体力活动可预防多达一半的AD病例。此外，文献还强调了一系列广泛的可改变风险因素，包括感觉障碍、抑郁、代谢和血管状况、不健康生活方式行为、社会孤立、创伤性脑损伤以及空气污染等环境暴露。同时，一些非药物方法（包括体力活动、认知刺激和减少社会孤立）已被提出用于缓解AD相关症状。大量病理生理学和临床证据将肥胖和肥胖相关合并症（包括胰岛素抵抗、高血糖和2型糖尿病）与AD风险增加联系起来。总之，这些发现支持一个模型，其中遗传易感性定义基线易感性，而代谢、血管和生活方式相关压力因素关键影响AD的发生和轨迹。

4 当前药物治疗的局限性
自AD治疗策略早期发展以来，靶向Aβ的主动和被动免疫疗法已显示出改变Aβ沉积的潜力，因此在动物模型和临床环境中得到广泛研究。虽然大多数方法仍在临床评估中，但少数药物已获得监管批准。截至2025年1月1日，FDA批准的AD治疗包括症状性疗法（如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂）以及少量作为早期AD疾病修饰疗法的抗淀粉样蛋白单克隆抗体。AD临床试验管线包括182项正在进行的试验，评估138种治疗药物，其中包括48项3期试验（31种药物）、86项2期试验（75种药物）和48项1期试验（45种药物）。此外，其中16项试验是先前测试药物的长期扩展研究。鉴于它们影响疾病进展的潜力以及在文献中的广泛代表性，lecanemab和donanemab被用作参考框架，以便更详细地检查当前AD治疗策略。

4.1 Lecanemab
Lecanemab（Leqembi^TM）是一种人源化单克隆抗体，选择性靶向可溶性Aβ原纤维，这些原纤维被认为是淀粉样蛋白聚集级联中毒性最强的中间体。通过优先结合原纤维Aβ而非单体或不可溶性纤维形式，lecanemab旨在中和与早期突触功能障碍和认知下降相关的致病性淀粉样蛋白组装体。

4.2 Donanemab
Donanemab（donanemab-azbt；Kisunla）是一种人源化Aβ导向单克隆抗体，用于治疗早期症状性AD，包括轻度认知障碍和轻度痴呆。与靶向可溶性Aβ物种的抗体不同，donanemab选择性结合一种N端截短的焦谷氨酸修饰的Aβ形式（pGlu3-Aβ），该形式主要与脑内淀粉样蛋白斑块（特别是中心斑块）相关。临床前和临床研究表明，donanemab表现出强斑块结合活性并有效减少脑内淀粉样蛋白沉积；然而，这种淀粉样蛋白清除是否转化为持续的临床获益仍不清楚，强调了对其在AD中治疗影响的持续不确定性。

4.3 临床疗效和局限性
临床试验显示，与安慰剂相比，lecanemab治疗在18个月期间以剂量和时间依赖方式减少脑内淀粉样蛋白负荷，并伴随临床恶化的统计学显著减缓。然而，这种效应的大小仍然适中。越来越多的证据表明，淀粉样蛋白病理的减少并不一致地转化为符合临床相关阈值标准的改善，强调了lecanemab治疗影响的重要局限性，尽管其具有可测量的生物学效应。类似地，临床试验表明，donanemab治疗与轻度至中度AD患者中显著的淀粉样蛋白减少以及认知和功能下降延迟的初步证据相关。

4.4 安全性特征和治疗负担
安全问题代表了当前抗淀粉样蛋白免疫疗法的主要局限性。Lecanemab治疗与显著的不良反应相关，最值得注意的是淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），如脑水肿和脑内出血，以及未解决的长期风险和高昂治疗成本，所有这些都使其整体风险-获益特征复杂化。类似地，与安慰剂相比，donanemab治疗显示出持续升高的ARIA风险，临床试验和开放标签扩展中的发生率范围为26.1%至30.5%。虽然ARIA-E事件通常是短暂且无症状的，但ARIA可能严重、危及生命或致命，因此需要在治疗期间进行严格的安全监测。已有报道罕见但严重的并发症，包括癫痫、癫痫持续状态和致死性脑内出血，特别是在出现局灶性神经症状或接受溶栓治疗的患者中。此外，输注相关反应在donanemab治疗患者中比安慰剂治疗患者更常见，通常发生在早期输注时。比较分析进一步表明，高清除率的抗淀粉样蛋白抗体（包括donanemab和lecanemab）比安慰剂表现出更低的耐受性以及显著更高的治疗中断和ARIA风险。总之，这些发现强调安全性和耐受性担忧仍然是当前抗Aβ疗法临床效用的主要限制。综合来看，这些发现表明，当前抗淀粉样蛋白疗法虽然具有生物学活性，但未能充分应对AD的多因素本质。尽管淀粉样蛋白显著减少，但观察到的临床获益有限，这挑战了淀粉样蛋白级联假说作为独立治疗范式的核心地位。这种差异表明，靶向单一病理轴不足以阻止疾病进展，从而强化了对能够同时调节相互关联病理过程的多靶点策略的需求。

5 植物化学物作为多靶点治疗药物的理论依据
鉴于当前AD疗法的有限临床疗效和安全性问题，越来越多的注意力转向能够应对疾病复杂和多因素本质的替代策略。在此背景下，植物化学物——植物源性生物活性化合物——在AD研究中作为潜在治疗药物吸引了越来越多的兴趣。它们日益增长的相关性反映了对能够调节AD复杂和多因素病理的替代策略的需求，以及它们与生物系统有效相互作用的独特结构特征。植物化学物的一个决定性优势是其显著的化学多样性。与通常局限于有限数量骨架并占据相对狭窄化学空间的常规合成库相比，植物化学物显示出复杂的三维结构、高立体化学复杂性以及通过进化选择塑造的大环基序。这种进化优化使这些分子适合与生物大分子相互作用，并有助于其药理学相关性。因此，与合成化合物相比，许多植物化学物表现出良好的生物相容性和降低的脱靶毒性，而其结构灵活性支持对具有挑战性生物靶点的调节和多靶点活性。计算生物学和计算机模拟建模的最新进展进一步加速了植物化学物在药物发现中的系统评估。在神经退行性疾病的背景下，这些化合物已通过调节Aβ聚集、tau病理和神经炎症过程显示出神经保护潜力，支持它们作为下一代AD治疗候选药物的考虑。重要的是，虽然植物化学物提供了机制上吸引人的多靶点特征，但大多数支持证据仍局限于体外和临床前模型。这代表了该领域的一个关键转化空白。因此，未来研究必须优先考虑精心设计的临床研究和药代动力学优化策略，以验证它们在人类群体中的治疗潜力。然而，值得注意的是，植物化学物代表了AD更广泛药理学多靶点框架中的一个类别。超越单靶点方法的论点同样适用于涉及获批药理药物（例如，胆碱酯酶抑制剂与抗淀粉样蛋白抗体联合给药）、针对代谢或血管共病的药物再利用以及解决可改变风险因素（如缺乏体力活动、饮食、睡眠障碍和社会孤立）的结构化非药物干预的组合策略。AD的真正整体治疗范式将因此涵盖所有这些共剂类别——植物化学物占据一个有前景的、机制上独特的生态位——而不是将植物源性化合物视为淀粉样蛋白中心单一疗法的唯一替代品。这一更广泛的视角也引发了关于如何设计和解释多剂方案试验的关键问题，这将在第7节进一步讨论。

6 靶向AD关键机制的植物化学物
6.1 抗Aβ植物化学物
Aβ肽的产生、积累和清除是AD发病中的核心事件，也是主要治疗靶点。植物化学物可通过多种机制干扰这些过程，调节APP的蛋白水解加工。

6.1.1 BACE1抑制（减少Aβ产生）
鉴于过量的Aβ产生和积累构成AD的核心致病事件，通过调节淀粉样蛋白生成加工来减少Aβ生成的策略已引起广泛关注。栀子苷（genipin）是栀子中的一种生物活性苷元，已被证明强烈抑制β-位点APP切割酶1（BACE1）的表达，BACE1是Aβ生成中的限速酶。通过抑制淀粉样蛋白生成APP加工途径，栀子苷有效降低有毒Aβ物种的负荷。1,8-桉叶油素（1,8-cineole）是桉树油的主要萜类成分，直接下调BACE1活性，从而限制Aβ产生。Dieckol是从褐藻中分离的一种多酚化合物，对APP加工发挥双重调节作用：它下调BACE1和早老素-1（PS1）的表达，同时上调ADAM10（α-分泌酶），这是非淀粉样蛋白生成途径的关键酶。这种协调调节将APP加工转向神经保护途径，并对Aβ病理提供双向保护。

6.1.2 抗聚集和斑块清除
除了限制Aβ产生的策略外，靶向Aβ物种的聚集和促进现有淀粉样蛋白沉积的清除是AD的补充治疗途径。槲皮素（quercetin）通过阻止Aβ单体组装成有毒寡聚体和纤维，表现出显著的抗纤维形成活性。此外，它促进预先形成的淀粉样蛋白斑块的失稳，有助于减少现有淀粉样蛋白沉积。类似地，姜黄素（curcumin）是姜黄中的主要多酚，直接与Aβ聚集体相互作用，抑制纤维形成并促进现有斑块的解聚。临床前研究已证明，姜黄素给药导致淀粉样蛋白斑块负荷显著减少，并减轻Aβ相关神经毒性，突出了其作为多靶点抗聚集剂的作用。同样，厚朴酚（magnolol）是从木兰属植物树皮中分离的一种新木脂素，已被证明显著减少Aβ(1-42)积累，降低斑块负荷，并保护海马神经元免受Aβ诱导的神经毒性，进一步支持抗聚集策略的治疗潜力。

6.2 抗tau植物化学物
抑制tau病理对于维持神经元细胞骨架完整性、保持微管稳定性和防止神经原纤维缠结形成至关重要。在此背景下，植物化学物主要通过抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）和激活tau导向磷酸酶来发挥其作用，从而恢复tau磷酸化稳态。

6.2.1 GSK-3β抑制和特定磷酸化表位的保护
靶向糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）是限制AD中tau介导的神经退行性变的核心策略，该激酶驱动病理性tau过度磷酸化。槲皮素已被证明激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路，导致GSK-3β在Ser9位点的抑制性磷酸化，从而减少关键表位（包括Ser199、Ser396、Thr205和Thr231）处的tau过度磷酸化。相比之下，桑色素（morin）以高效力直接抑制GSK-3β，并且在3xTg-AD小鼠模型中的研究表明，桑色素显著减少配对螺旋丝样tau积累并降低缠结相关tau免疫反应性。与这些发现一致，萝卜硫素（sulforaphane）抑制Thr205、Ser396和Ser404表位处的病理性tau磷酸化，从而限制神经原纤维缠结形成。同样，淫羊藿苷（icariin）通过激活PI3K/Akt途径减弱Aβ诱导的tau过度磷酸化，在Ser396和Ser404处效果尤为显著，突出了其在破坏淀粉样蛋白和tau信号级联之间的病理性串扰中的作用。

6.2.2 磷酸酶/激酶平衡的恢复：PP2A激活
虽然抑制促炎激酶（如GSK-3β）仍是主要焦点，但恢复内源性去磷酸化机制代表tau稳态中同样关键的一个轴。在这方面，能够重新校准这种酶平衡的植物化学物提供了更全面的神经保护策略。人参皂苷Rd（ginsenoside Rd）是一种三萜皂苷，在tau病理调节中表现出独特的双重机制：除了通过减少Tyr216磷酸化来抑制GSK-3β活性外，它还增强蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性，PP2A是负责tau去磷酸化的主要酶。这种对激酶和磷酸酶活性的协调调节使人参皂苷Rd成为清除病理性tau物种和减轻tau驱动神经退行性变的一个特别有前景的药物。

6.3 突触保护
除了清除有毒蛋白聚集体外，任何AD治疗方法的最终成功都取决于其维持有效神经元通讯的能力。突触丢失被广泛认为是与AD认知下降最密切相关的病理特征。因此，保护突触可塑性，特别是长时程增强（LTP），以及维持突触结构完整性，已成为关键的治疗目标。在此背景下，越来越多的证据表明，植物化学物通过在电生理和分子水平上支持突触功能发挥多方面的神经保护作用。

6.3.1 长时程增强（LTP）的改善
异荭草素（isoorientin）在APP/PS1转基因小鼠模型中显示出对突触可塑性的显著保护作用。实验研究表明，异荭草素逆转了LTP缺陷（LTP是记忆形成的电生理基础），并增强了突触传递效率。与这些发现并行，穿心莲内酯（andrographolide）增加了海马CA1区场兴奋性突触后电位（fEPSP）的斜率，从而加强突触信号传递。此外，它抑制长时程抑制（LTD），有助于保护L