《The Journal of Physiology》：Multifactorial nature of anabolic resistance in ageing skeletal muscle: A systems modelling study
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肌少症（sarcopenia）是与年龄相关的骨骼肌质量和功能丧失，主要由合成代谢抵抗（anabolic resistance）引起，即肌肉蛋白质合成（muscle protein synthesis, MPS）的刺激减弱以及肌肉蛋白质分解（muscle pro
肌少症（sarcopenia）是与年龄相关的骨骼肌质量和功能丧失，主要由合成代谢抵抗（anabolic resistance）引起，即肌肉蛋白质合成（muscle protein synthesis, MPS）的刺激减弱以及肌肉蛋白质分解（muscle protein breakdown, MPB）在促合成代谢刺激（如进食）后受到的抑制功能受损。研究人员已发现多种与年龄相关的损伤，但单独任何一种都不能解释老年人MPS的降低，表明合成代谢抵抗源于相互作用的失调过程。通过实验研究这些相互作用具有挑战性，因此促进了系统生物学方法的应用。在此，研究人员应用了一个基于人体骨骼肌的亮氨酸介导信号转导与蛋白质代谢的机制性、多尺度动力学模型，以研究合成代谢抵抗机制。参数值来自已发表数据。全局敏感性分析确定了MPS和净蛋白质平衡（net protein balance, NB）的关键调控因子。对氨基酸摄入后的MPS响应的虚拟人群模拟被分类为合成代谢敏感或合成代谢抵抗。研究人员量化了与年龄相关的个体和联合损伤，并模拟了恢复合成代谢反应性的治疗干预措施。敏感性分析表明，控制MPS的细胞内信号转导过程主导了NB。进食模拟显示，这些过程的失调区分了合成代谢敏感与合成代谢抵抗表型。没有单一失调机制能重现年龄相关的MPS降低。相反，只有当多种损伤共同作用时，合成代谢抵抗才出现。从多因素失调中恢复MPS需要协调的多靶点治疗策略。这些发现表明，合成代谢抵抗由营养感知和信号转导中多种相互作用的失调引起。通过在系统框架中量化这些失调的贡献，本研究推进了对肌少症机制的理解，并为设计联合干预措施以恢复老年人肌肉蛋白质代谢提供了支持。
**论文解读：衰老骨骼肌合成代谢抵抗的多因素性质——系统建模研究**
**研究背景与问题**
肌少症（sarcopenia）是伴随衰老的骨骼肌质量、力量与功能进行性下降，其核心驱动因素为合成代谢抵抗（anabolic resistance），即肌肉蛋白质合成（muscle protein synthesis, MPS）在促合成代谢刺激（如氨基酸摄入）后反应迟钝，同时肌肉蛋白质分解（muscle protein breakdown, MPB）所受抑制减弱。既往研究已提出多种与年龄相关的生理损伤，包括：首过内脏摄取增加导致氨基酸利用率降低、氨基酸向肌肉转运减少、胰岛素信号转导受损、mTOR蛋白水平下降、p70S6K蛋白水平降低、mTORC1对亮氨酸信号敏感性减退，以及MPB持续升高等。然而，单一机制均无法完全解释老年人MPS降低的现象，提示合成代谢抵抗可能源于多种失调过程的相互作用。传统实验方法难以同时解析这些复杂交互作用，因此亟需系统生物学方法整合多层面数据。本研究旨在通过机械性动力学模型，量化并模拟各机制在合成代谢抵抗中的贡献，为设计多靶点联合干预策略提供依据。论文发表于《The Journal of Physiology》。
**主要关键技术方法**
研究人员基于McColl和Clarke（2024）开发的亮氨酸介导信号转导与肌肉蛋白质代谢动力学模型，该模型包含mTOR信号模块、亮氨酸动力学模块、消化系统模块和胰岛素分泌模块，共34种分子物种、63个动力学参数。采用多参数敏感性分析（multiparameter sensitivity analysis, MPSA）生成2663组生理学合理的参数集，通过拉丁超立方采样、模型模拟、过滤和Kolmogorov–Smirnov（KS）检验识别关键参数。针对已报道的7种合成代谢抵抗机制（表2），基于文献数据设定共识（consensus）和最差（worst-case）参数变化幅度，在虚拟人群（每条件100组）中模拟3.59 g亮氨酸摄入后的4小时餐后反应，以Michaela等（Mitchell et al., 2015a, 2017）的实验数据定义合成代谢抵抗阈值（MPS合成亮氨酸<0.25 g）。最后模拟单一或联合治疗策略，通过恢复失调参数至健康值评估疗效。
**研究结果**
**1. 多参数敏感性分析识别生理学合理参数集**
MPSA筛选出2663组可复现健康成人应答的参数集。MPS、MPB和NB的模拟范围分别覆盖0.18–0.54 g亮氨酸合成、0.009–1.234 g亮氨酸分解和?0.982至0.520 g净平衡。
**2. 多元回归揭示调控肌肉蛋白质代谢的关键参数**
p-1敏感性分析显示，MPS和MPB主要由其近端调控参数（如MPS反应速率k15、p70S6K初始浓度、亮氨酸转氨酶k10等）控制，而NB由MPS相关参数主导。前10个影响参数中，8个为MPS近端参数，另2个为系统性过程（首过内脏提取和肝糖产生）。
**3. 无偏分析揭示合成代谢抵抗机制**
对MPS反应分类后（3333个合成代谢敏感组vs. 727个合成代谢抵抗组），KS检验发现10个参数分布显著差异（q<0.05），包括p70S6K介导的MPS、亮氨酸转氨、p70S6K和mTORC1初始浓度、磷酸化p70S6K去磷酸化、亮氨酸介导的mTORC1信号、mTORC1介导的p70S6K活性、p70S6K介导的mTORC1抑制、首过内脏提取和肝糖产生。该结果强调了mTORC1-p70S6K信号的广泛失调。
**4. 靶向模拟揭示合成代谢抵抗的多因素本质**
（1）共识估计：单独降低mTORC1敏感性可大幅降低MPS，接近老年人实验值；首过内脏提取、mTOR和p70S6K浓度降低也有中等影响；胰岛素信号和氨基酸转运影响很小。当所有机制联合时，MPS进一步下降，但加入代偿性信号（即老年人餐后磷酸化p70S6K升高）后，MPS几乎恢复到健康水平。NB变化与MPS一致。
（2）最差估计：mTORC1敏感性降低使MPS降至远低于老年人值，联合所有机制后MPS更低，代偿性信号可部分恢复，但MPS仍低于健康水平。
（3）MPB升高模拟：50%的MPB参数升高导致MPS小幅增加，但NB净下降。联合所有机制时，NB进一步恶化。
**5. 治疗策略模拟**
（1）无代偿信号：单独恢复mTORC1敏感性或p70S6K水平可完全恢复单一机制损伤的MPS和NB；但所有机制联合时，单一靶点无效，需要联合恢复首过内脏提取、mTORC1敏感性、mTOR和p70S6K水平才能接近完全恢复。
（2）含代偿信号：最差估计下，代偿性信号本身可部分恢复MPS和NB，但未达健康水平。联合恢复p70S6K水平可完全恢复MPS和NB；所有机制联合时，需恢复mTOR+ p70S6K+mTORC1敏感性，或首过内脏提取+ mTOR+ p70S6K水平才能完全恢复。
**总结讨论与结论**
本研究通过系统建模首次定量证明，衰老骨骼肌合成代谢抵抗并非单一机制所致，而是多种损伤（如mTORC1敏感性降低、信号蛋白浓度下降、氨基酸代谢异常等）协同作用的结果。代偿性信号（餐后磷酸化p70S6K升高）在共识估计下可部分抵消MPS损失，但以丧失信号动态范围为代价，降低后续刺激的响应幅度。治疗模拟强调，仅针对单一路径无法有效恢复多因素失调下的MPS，必须采用多靶点联合策略，例如同时恢复mTORC1敏感性、提升mTOR和p70S6K蛋白水平，并改善氨基酸供应（如降低首过内脏提取）。这些发现为肌少症的药物开发（如靶向MTOR和RPS6KB1基因表达）提供了理论依据，并提示临床干预应整合营养、运动与药物手段。未来需在更大样本的老年人队列中验证模型预测，并纳入女性以评估性别差异。结论部分翻译如下：
**结论：** 我们报告了一种新颖的建模方法，用于高效研究与年龄相关的合成代谢抵抗的关键变量。初始敏感性分析显示，合成代谢抵抗组中mTORC1活性调控反应广泛失调，同时mTORC1和p70S6K水平降低。模拟合成代谢抵抗的假定机制表明，这些机制并非孤立作用，而是协同抑制MPS。基于这些结果，我们模拟了恢复肌肉代谢的治疗干预。当仅模拟单一损伤时，靶向mTORC1信号近端机制（如mTORC1敏感性、mTOR或p70S6K水平）可有效恢复MPS和NB。然而，在更现实的多个机制同时损伤情景下，单一靶点策略无法完全恢复MPS，需要多因素治疗方法。这些发现提出了关于合成代谢抵抗组合机制的新假说，并为未来实验研究和治疗策略提供了见解，以减轻进食介导的合成代谢抵抗。此外，该框架还可应用于其他以类似失调为特征的肌肉萎缩模型（如失活动诱导的合成代谢抵抗）或不同机制（如恶病质中MPB升高）。
