综述：虽已逝去，但未被遗忘：肺部感染史塑造未来呼吸免疫

《Mucosal Immunology》：Gone but not forgotten: lung infection history shapes future respiratory immunity

　　

在呼吸道感染后，肺部并非简单地恢复到先前基线状态，而是进入一种新的、独特的感染后稳态，其中涉及持久的印记，这些印记可塑造组织对后续挑战的应答。本综述介绍了肺组织记忆（lung tissue memory）的概念，即先前感染在免疫和结构区室中留下长期变化，对后续抗原性不同挑战期间的组织修复和疾病严重程度产生影响。预先存在的和新出现的细胞群体建立细胞间串扰（cell-cell crosstalk）网络，可启动并维持改变的细胞状态。研究人员讨论了这些持续性适应在多大程度上反映了细胞组成变化、细胞内在重编程（cell-intrinsic reprogramming）、炎症基调改变和组织微环境（tissue niches）变化。最后，研究人员提出，感染经验模型（infection-experienced models）为理解人类感染期间肺部运作的免疫网络提供了更具转化相关性的框架，并展示了如何更好地理解组织记忆为治疗策略以及抗原特异性和更广泛保护性的黏膜疫苗（mucosal vaccines）的改进设计提供信息。

**引言**
呼吸道感染具有普遍性，每年影响全球约10%的人口，导致数百万死亡，并涵盖多种病原体。临床结局范围从无症状到致死性疾病，受年龄、遗传、合并症及行为因素影响。一个常被忽视但同等重要的因素是既往感染史。本综述聚焦于感染后肺部长期重塑，而非经典适应性免疫记忆或短期相互作用，探讨感染如何留下持久印记，并影响后续抗原性不同病原体的易感性。

**1)从小鼠到人类：感染史如何塑造未来挑战的结局**
小鼠实验证据表明，已清除的呼吸道感染可持久重塑肺部免疫景观，提供异源保护（heterologous protection）。例如，流感病毒（IAV）、呼吸道合胞病毒（RSV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染可相互提供异源保护，流感感染还能增强对细菌性肺炎的抵抗力。然而，人类证据尚不明确，如卡介苗（BCG）的保护作用存在争议，部分研究显示保护，另一些则不然。差异性解释在于：小鼠实验严格控制感染，人类感染背景复杂且往往较轻。建议结合改进的序列感染模型和纵向人类研究，以更好地模拟人类暴露史。

**2)抗原非特异性肺记忆应答中的细胞角色**
**a)上皮细胞**
多数呼吸道病毒主要感染肺上皮，但解剖范围不同。**i)肺宿主防御中的诱导性上皮抵抗状态**：上皮细胞通过模式识别受体（PRRs）感知病原体相关分子模式（PAMPs），启动抗菌程序。吸入微生物产物可赋予短期保护，但通常仅持续数小时至数天。近期研究显示，鞭毛蛋白暴露可诱导支气管上皮细胞表观基因组重塑，炎症微环境可调节抗病毒防御。然而，多数研究未明确感染是否留下持久的上皮印记。**ii)异常修复：感染严重程度与免疫-上皮串扰如何塑造肺重塑**：严重感染后，修复可能转向异常程序，出现气道来源的KRT5⁺基底样细胞，形成上皮“疤痕”。损伤程度决定修复结果，如轻度流感病毒株X31不诱导广泛重塑，而重度株PR8则引发。免疫-上皮串扰关键调节修复平衡：肺泡巨噬细胞（AMs）通过分泌Plet1、肿瘤坏死因子（TNF）、抑瘤素M（oncostatin M）等促进再生，调节性T细胞（Tregs）通过双调蛋白（amphiregulin）支持修复。白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-22（IL-22）具有双重作用，可促进或阻碍再生。CD8⁺ T细胞建立干扰素γ（IFNγ）和TNF丰富的炎症生态位，驱动异常修复。**iii)感染诱导的呼吸道上皮印记**：急性感染可留下更细微的功能印记，如KRT5⁺细胞再分化后表达抗菌程序，存活的上皮细胞显示增强的干扰素刺激基因（ISG）表达和MHC I类及II类分子上调。鼻腔黏膜也是重要印记位点，如鼻上皮细胞在感染后获得记忆样状态。这些发现挑战了免疫记忆仅存在于造血区室的经典观点。

**b)巨噬细胞**
肺常驻巨噬细胞包括肺泡巨噬细胞（AMs）和间质巨噬细胞。**i)长期印记：功能性重编程还是组成变化？** AM区室变化可反映训练免疫（trained immunity）或单核细胞遗留（monocyte legacy）。训练免疫指表观遗传和代谢重编程，而单核细胞遗留则涉及骨髓来源单核细胞分化形成的单核细胞来源AMs（mono-AMs）替换胎儿来源AMs（fAMs）。不同来源AM功能不同：mono-AMs在单核细胞遗留后保留炎症表型，产生更高水平的IL-6，这可能保护后续肺炎链球菌感染，但也可能加重流感或肺纤维化。随时间推移，mono-AMs功能趋向收敛，伴随免疫沉默（immunosedation），保护作用丧失。区分训练和替换至关重要，因为两者具有不同的治疗意义。**ii)AM区室长期功能变化的生物学**：常见主题包括高细胞因子和趋化因子产生、吞噬能力改变（如信号调节蛋白α（Sirpa）介导的吞噬抑制）、与T细胞双向串扰（如IFNγ依赖的MHCII上调）。识别统一主题对理解机制和开发治疗策略至关重要。**iii)中央训练对单核细胞和巨噬细胞功能的潜在贡献**：造血干细胞和祖细胞（HSPCs）可因局部或全身刺激而重编程，如静脉注射BCG或系统性脂多糖（LPS）暴露。但肺部病毒感染证据较弱，且时间窗口有限，主要影响第二次感染期间新募集的单核细胞。

**c)肺驻留T细胞**
感染后产生病毒特异性记忆T细胞，包括效应记忆T细胞（TEMs）和肺驻留记忆T细胞（TRMs）。**i)局部生态位信号控制肺TRMs的建立和维持**：TRMs建立依赖局部抗原识别、树突状细胞（DCs）和单核细胞、细胞因子如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素-21（IL-21）。CD4⁺ TRMs发育依赖B细胞介导的抗原呈递和白细胞介素-15（IL-15）信号。维持依赖CXCR6-CXCL16轴、IL-15、白细胞介素-7（IL-7）和Notch信号，但肺中这些信号有限，导致TRMs逐渐衰减。可诱导的支气管相关淋巴组织（iBALT）可持留，但其对TRMs维持的作用尚不清楚。**ii)功能多样性与细胞串扰**：TRMs不仅介导抗原特异性反应，还通过产生IFNγ、白细胞介素-17A（IL-17A）、白细胞介素-10（IL-10）等调节上皮和髓系细胞功能，塑造局部炎症和炎症基调。**iii)抗原非依赖性旁路激活**：记忆CD8⁺ T细胞可被炎症细胞因子（如IL-12、IL-15、IL-18）激活，独立于抗原识别，快速产生IFNγ和颗粒酶B（granzyme B）。CXCR3依赖的趋化信号将非特异性记忆T细胞定位至早期免疫激活位点。旁路激活可提供保护（如增强细菌清除），但也可能导致免疫病理（如肺损伤）。这种双重性强调保护与病理之间的平衡。

**3)转化机会：利用黏膜记忆优化疫苗设计**
全身性疫苗接种诱导循环抗体，但难以建立黏膜免疫。黏膜免疫策略（如鼻内接种）可更有效地诱导组织驻留记忆T、B细胞、局部IgA和先天免疫调节，产生异源保护。例如，鼻内BCG诱导IL-17相关应答、气道IgA和TRMs，并对流感病毒和肺炎链球菌提供异源保护。其他黏膜干预（如细菌裂解物、β-葡聚糖）也显示类似效果，但持久性有限。结合黏膜递送和明确定义的免疫信号（如TLR4和TLR7/8激动剂脂质体配方）可延长保护。需要注意，大多数证据来自小鼠模型，人类复杂感染史可能影响结果。

**4)结论与开放问题**
已清除的呼吸道感染应被理解为进入一种新的组织状态，而非恢复到基线。肺组织记忆概念强调器官水平稳态，其中细胞组成、局部生态位、炎症音调和细胞间串扰的持久变化共同塑造后续应答。关键问题包括：异源保护是否属于“记忆”？表观遗传变化是细胞分化副产物还是真正重编程？解剖背景（如鼻、气道、肺泡区室）差异如何影响印记？肺微生物群作用如何？回答这些问题将重塑对呼吸免疫的理解，并为预防和调节长期感染后组织状态提供新机会。