《npj Mental Health Research》：Mendelian randomization of risk factors for premenstrual disorders
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经前障碍（PMDs）的特征是在月经前出现情绪和躯体症状。PMDs可分为经前综合征（PMS），影响20%–30%的女性，以及更严重的经前焦虑障碍（PMDD），估计患病率为2%–6%。尽管PMDs仅发生在育龄期，但研究表明它们与长期健康后果相关，包括早发性绝经、严
经前障碍（PMDs）的特征是在月经前出现情绪和躯体症状。PMDs可分为经前综合征（PMS），影响20%–30%的女性，以及更严重的经前焦虑障碍（PMDD），估计患病率为2%–6%。尽管PMDs仅发生在育龄期，但研究表明它们与长期健康后果相关，包括早发性绝经、严重绝经症状、心血管疾病和自杀。对PMDs风险因素的认识可为疾病机制提供见解，并指导预防或干预策略。已有少量风险因素被识别，例如生活方式因素（如吸烟、肥胖、营养素摄入）、疾病（如儿童期哮喘）、生殖特征（如初潮过早）以及心理社会因素（如不良童年经历和心理压力）。然而，当前证据主要基于观察性研究，可能受反向因果和残余混杂的限制，因此对这些关联的因果性质信息不足。使用遗传变异作为暴露的工具变量，可以最小化反向因果和残余混杂的偏倚，从而有可能估计暴露与结局之间的因果关联。然而，这种方法称为孟德尔随机化（MR），尚未被用于研究PMDs的因果风险因素。在此，为了评估PMDs已知风险因素的因果性，研究人员首先对文献综述中识别的风险因素进行了两样本MR，然后在瑞典大型队列中通过一样本MR验证结果。
论文解读文章
研究背景：经前障碍（PMDs）是育龄期女性常见的健康问题，包括经前综合征（PMS）和经前焦虑障碍（PMDD），影响约20%–30%和2%–6%的女性。尽管PMDs仅发生在生殖年龄段，但长期与早发性绝经、心血管疾病、自杀等不良后果相关。目前已知的风险因素如吸烟、肥胖、初潮过早、儿童期哮喘、心理压力等，主要来自观察性研究，但这些研究易受反向因果和残余混杂偏倚影响，难以推断因果。因此，研究人员采用孟德尔随机化（MR）方法，利用遗传变异作为工具变量，以更可靠地评估PMDs的因果风险因素。该研究发表于《npj Mental Health Research》。
研究方法：研究人员首先通过文献综述确定了8个已知风险因素（贫血、初潮年龄（AAM）、身体质量指数（BMI）、儿童期哮喘、儿童期虐待、糖尿病、子宫内膜异位症和吸烟），并基于欧洲血统人群的最大全基因组关联研究（GWAS）数据，选择遗传工具变量。随后进行两样本MR分析，采用逆方差加权（IVW）作为主要方法，辅以加权中位数、加权模式、MR-Egger和MR-PRESSO检验水平多效性。对于两样本MR中识别的潜在因果风险因素（AAM、BMI、吸烟），进一步在瑞典LifeGene队列（N=5674-5937）中进行一样本MR验证，利用多基因风险评分（PRS）作为工具变量，并通过问卷调查和注册数据详细评估PMDs表型（包括严重PMS和PMDD亚型）。样本队列来源：两样本MR的暴露GWAS来自欧洲血统人群（如UK Biobank、国际联盟），结局GWAS来自LifeGene队列（瑞典）和MoBa队列（挪威）；一样本MR仅基于LifeGene队列。
研究结果：
- 两样本孟德尔随机化：遗传易感性吸烟（OR
IVW=1.25，95%CI 1.10–1.43，校正后p=0.005）和较早初潮（OR
IVW=0.94，95%CI 0.89–0.98，校正后p=0.012）与PMDs风险增加相关，效应方向在不同方法中一致；遗传易感性较高BMI与PMDs风险增加相关（OR
IVW=1.14，95%CI 1.05–1.24，校正后p=0.005），但存在多效性，去除多效性SNP后结果仍支持（OR
IVW=1.19，95%CI 1.05–1.34，校正后p=0.012）。未发现贫血、儿童期虐待、儿童期哮喘、糖尿病、子宫内膜异位症与PMDs的因果关联。
- 一样本孟德尔随机化（LifeGene）：遗传预测的BMI（OR=1.10，95%CI 0.88–1.38）和AAM（OR=0.98，95%CI 0.83–1.15）的点估计与两样本MR方向一致，但置信区间包含零效应；吸烟的遗传预测与PMDs无关联（OR=0.94，95%CI 0.77–1.16），方向与两样本MR相反，但统计效力仅7%。亚型分析中，BMI与有抑郁/焦虑史的PMDs之间点估计为正，但方法间不一致。
讨论与结论：两样本MR支持较早初潮、肥胖和吸烟启动对PMDs风险的潜在因果效应，但一样本MR中仅BMI和初潮方向一致，吸烟未复制，可能受限于统计效力、表型定义差异和工具变量强度。研究强调，初潮年龄、肥胖和吸烟是可干预因素，未来需更大样本和性别匹配的GWAS验证。结论部分翻译：基于两样本MR，研究人员发现了支持较早初潮、肥胖和吸烟启动增加PMDs风险的潜在因果效应的证据。尽管如此，一样本MR中缺乏重复可能反映了方法学局限性，并强调了整合高统计效力和方法上可比较的证据以增强因果推断的重要性。如果未来研究证实，则表明纳入青春期时机、肥胖和吸烟状态信息可能有助于针对性地预防PMDs。
