《Neurobiology of Disease》：Neurovascular-metabolic coupling links hearing loss to cognitive impairment: Evidence from GABA and cerebral blood flow in presbycusis
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听力损失被认为是导致痴呆的首要可干预风险因素。然而，连接听觉功能障碍与认知衰退之间的神经生物学通路仍知之甚少。研究人员假设，一种涉及神经递质失衡和灌注不足的神经血管-代谢级联反应构成了这一联系的基础。研究招募了124名老年性耳聋患者和91名年龄匹配的健康对照组
听力损失被认为是导致痴呆的首要可干预风险因素。然而，连接听觉功能障碍与认知衰退之间的神经生物学通路仍知之甚少。研究人员假设，一种涉及神经递质失衡和灌注不足的神经血管-代谢级联反应构成了这一联系的基础。研究招募了124名老年性耳聋患者和91名年龄匹配的健康对照组。使用大分子抑制MEGA-PRESS技术定量测量听觉γ-氨基丁酸和谷氨酸水平，并使用伪连续动脉自旋标记定量测量脑血流。参与者接受了全面的神经心理学评估。通过空间相关性分析，将脑血流改变与已建立的神经递质图谱进行比对。老年性耳聋患者表现出双侧听觉GABA和Glu水平降低，同时听觉网络、显著性网络和执行控制网络出现广泛的低灌注。中介分析表明，右侧听觉GABA浓度和区域CBF（特别是右侧中央前回和左侧丘脑）依次介导了听力损失与认知衰退之间的关联。此外，CBF的改变在空间上与5-羟色胺能、多巴胺能和GABA能系统共定位，且这些空间耦合与认知表现显著相关。这些发现描绘了将听力损失与认知障碍联系起来的系统性神经血管-代谢级联反应。通过识别GABA能信号传导和局部脑血流灌注作为关键中介因素，本研究为理解感觉-认知老化提供了一个多模态框架，并突出了痴呆早期干预的潜在生物标志物。
听力损伤目前被认为是导致痴呆风险的首要可干预因素。长期未经治疗的听力损伤会加速认知能力的衰退并增加罹患痴呆的易感性。老年性耳聋是指与年龄相关的进行性双侧感觉神经性听力退化，其特征表现为听力敏感度下降、言语理解受损以及中枢听觉处理缓慢。越来越多的证据将老年性耳聋与处理速度、执行功能和记忆等认知障碍联系起来，但潜在的神经代谢机制仍未阐明。既往磁共振成像研究记录了老年性耳聋患者听觉和认知脑区的结构改变，但单一的大脑结构变化不足以解释全脑功能网络的重组。脑血流作为反映脑功能的重要生理指标，在老年性耳聋患者中出现了特定区域的减少，但其他区域的脑血流灌注是否同样发生改变及其与认知的关系尚不清楚。此外，作为中枢神经系统主要的兴奋性和抑制性神经递质，谷氨酸和γ-氨基丁酸对维持中枢听觉处理稳态至关重要。既往研究表明老年性耳聋患者听觉皮层中二者浓度存在异常，但其如何与脑血流改变产生关联仍属未知。因此，为了填补这一空白，探究衰老老年性耳聋中感觉-认知整合的神经化学和血管途径，研究人员开展了这项研究，论文发表在《Neurobiology of Disease》上。研究结果表明，右听觉GABA浓度及特定区域的脑血流共同介导了听力损伤与认知衰退的关系，揭示了一种将听觉功能障碍与认知障碍联系起来的系统性神经血管-代谢级联反应，强调了GABA和局部脑血流作为关键中介的作用，并为痴呆的早期干预提供了潜在的生物标志物。
本研究用到的关键技术方法主要包括：使用大分子抑制MEGA-PRESS序列和Point-resolved Spectroscopy(PRESS)序列获取双侧听觉皮层γ-氨基丁酸和谷氨酸浓度的磁共振波谱数据；使用三维伪连续动脉自旋标记(3D pCASL)序列对脑血流进行定量分析；采用JuSpace工具箱进行基于体素的空间相关性分析，将脑血流图像与多种神经递质受体及大分子分布图谱进行对齐比对；运用SPSS中的PROCESS宏程序进行中介效应与连续中介模型分析，以检验神经递质与脑血流在听力损伤与认知衰退间的级联介导作用。样本队列来源于山东大学伦理审查委员会批准的招募项目，共纳入124名老年性耳聋患者和91名年龄、性别及教育程度匹配的正常听力健康对照组。
研究结果部分总结如下：
3.1. 参与者特征：研究通过基线对比发现，老年性耳聋组与健康对照组在年龄、性别、教育背景及焦虑与抑郁量表得分上无显著差异。但在听力测试及各项认知评估得分上，老年性耳聋组相比于健康对照组表现出显著的听力衰退和认知功能下降。
3.2. 听觉区域MRS数据的组间差异：通过磁共振波谱分析，相比于健康对照组，老年性耳聋患者双侧听觉皮层中的GABA和Glu浓度均出现显著下降，这表明感知听觉刺激的关键神经化学物质存在广泛受损。
3.3. 脑血流存在显著差异的脑区：通过基于体素的分析发现，老年性耳聋组在多个区域表现出脑血流水平下降，广泛涉及听觉网络、显著性网络、执行控制网络和视觉网络等皮层及皮层下区域。
3.4. 神经递质水平与临床评分的关联：通过相关性分析得出结论，老年性耳聋患者右侧听觉皮层的GABA水平与整体认知及言语记忆评分呈正相关，与听觉阈值及信息处理速度测试耗时呈负相关。右侧听觉Glu水平与纯音平均听阈PTA呈显著负相关，左侧听觉Glu浓度则与整体认知表现呈正相关。
3.5. 脑血流水平与临床评分的关联：研究结果表明，额上回、下额回、左侧Rolandic operculum、左侧丘脑及左侧颞上回等区域的脑血流数值与整体认知评分呈显著负相关。右侧上顶叶的脑血流水平与连线测试耗时呈正相关，右侧Heschl's gyrus的脑血流则与言语识别阈呈负相关。
3.6. 神经递质与脑血流水平的关联：相关分析表明，左侧与右侧听觉皮层GABA浓度均与广泛分布的多处脑区脑血流表现出显著正相关性，这反映了老年性耳聋中存在由神经递质改变驱动的神经代谢-血管耦合机制。
3.7. 神经递质和脑血流在听觉与认知功能间的中介效应：通过构建中介与连续中介模型得出结论，右听觉GABA浓度在听力损伤与认知处理速度下降间起中介作用。右听觉GABA浓度及左侧丘脑脑血流在整体认知功能变化中起连续中介作用，右听觉GABA浓度与右侧上顶叶脑血流在处理速度改变中亦构成连续中介路径。
3.8. 脑血流与代谢模态神经递质图谱的相关性分析：利用JuSpace分析发现，老年性耳聋患者的脑血流在空间上与5-羟色胺、多巴胺及GABA能等受体分布显著共定位。此外，葡萄糖脑代谢率和组蛋白去乙酰化酶等代谢及表观遗传标记的空间耦合强度亦与认知表现显著相关。
在讨论部分，研究人员提出了系统性神经血管-代谢级联反应的框架。长期的听觉输入剥夺触发了听觉皮层抑制性和兴奋性神经传递的减少，通过神经血管耦合，导致广泛的局部脑血流低灌注。这种代谢下调不仅局限于听觉皮层，也涉及与显著性网络和执行控制网络相关的高阶认知区域。空间相关性分析进一步表明，这些灌注不足在分子层面上锚定于γ-氨基丁酸a型受体(GABAa5)及葡萄糖代谢率的分布中，将区域血管功能衰退与系统性认知衰退联系起来。尽管该研究受限于横断面设计不能确证因果关系，但揭示了GABA和脑血流在听觉-认知关系中的关键中介作用。结合上述研究得出以下翻译自原文的结论：
本研究深入探讨了将老年性耳聋的听力损失与认知衰退联系起来的代谢相关性。结果表明，右侧听觉皮层GABA浓度的变化介导了听觉缺陷与认知衰退之间的关系。此外，右侧上顶叶和左侧丘脑中脑血流水平的降低在右侧听觉GABA浓度与认知表现之间起了中介作用。更重要的是，右侧听觉皮层GABA浓度的改变和右侧上顶叶或左侧丘脑脑血流水平的降低共同介导了听力损伤与认知衰退之间的相关性。进一步的空间相关性分析揭示了老年性耳聋中脑血流改变与多种神经递质系统、脑葡萄糖代谢和表观遗传标记存在显著的共定位现象。关键的是，这些神经递质图谱与认知表现之间确定的联系，为这些空间耦合的功能相关性提供了额外验证。这些发现不仅强化了GABA和脑血流在听力-认知关系中的关键介导作用，也将其置于更广泛的神经化学框架中。本研究揭示了一种将听力损伤与认知缺陷联系起来的独特神经代谢机制，突出了老年性耳聋中认知障碍潜在的生物标志物。旨在平衡听觉皮层内抑制性神经传递并增强局部脑血流灌注的治疗策略，可能为治疗与老年性耳聋相关的认知衰退提供新靶点。
