《Neurobiology of Disease》：Effects of paternal and maternal depression on offspring: Manifestations, mechanisms, and interventions
父母抑郁——包括母性和父性抑郁障碍——是后代不良神经发育和心理健康结果的重要风险因素。虽然母性抑郁已被广泛研究，但父性抑郁相对研究不足，尽管荟萃分析证据表明，抑郁父亲的后代自身患抑郁症的风险增加42%。本叙述性综述通过整合人类和动物证据，探讨生物性别（sex）和性别相关社会文化因素（gender）如何差异性地塑造抑郁的跨代传递，以解决文献中的这一特定空白。研究人员总结了母性效应与父性效应背后的不同机制，包括胎盘和表观遗传途径、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA axis）失调、神经递质改变以及肠道微生物群（gut microbiota）紊乱。此外，研究人员讨论了后代的性别特异性脆弱性以及调节这些关联的性别差异症状表达和养育行为。最后，研究人员评估了基于证据的干预措施——从认知行为疗法（CBT）和药物治疗到环境丰富化（environmental enrichment）和体育活动——并讨论了它们破坏精神病理学跨代循环的转化潜力。通过采用双亲及性别/性别敏感框架，本综述旨在为整体性、以家庭为中心的预防和干预策略提供信息。
**2. Sex and gender differences in the impact of parental depression**
**2.1. Sex differences in prevalence and gender-related patterns in help-seeking**
女性抑郁患病率显著高于男性，但复发、缓解或慢性化方面无显著性别差异。年轻女性重度抑郁障碍（MDD）患者在右侧额上回、右侧额下回、左侧颞上回和右侧顶上小叶等脑区表现出降低的局部一致性（ReHo），而年轻男性在右侧额上回和右侧额下回的ReHo值增高，提示女性对抑郁的脆弱性更高。社会因素中，女性更易受不良童年经历、社会角色压力（如骚扰和诽谤）的影响，通过健康社会决定因素（SDoH）的中介分析，这些因素解释了抑郁性别效应的15.7%。
**2.2. Gender differences in clinical manifestations and diagnostic patterns**
男性抑郁临床表现更多为非典型症状，包括愤怒爆发、情绪激动、对微小问题反应过度、持续死亡念头、自杀意念、冲动和冒险行为，这些症状与传统诊断标准不符，且多见于51-65岁男性，导致诊断和治疗延迟，自杀完成率更高。女性则更典型地表现为焦虑、兴趣丧失、注意力困难、自尊降低、疲劳和社交功能受损，症状更符合诊断标准。这些差异强调了对抑郁诊断和管理中性别敏感性方法的需求。
**2.3. Biological mechanisms underlying sex differences**
生物机制包括脑区活动差异：男性抑郁与左额叶活动相对增强相关，女性抑郁伴有右顶叶活动降低。肠道微生物群方面，男性抑郁患者拟杆菌门（Bacteroidetes）相对丰度降低，女性患者放线菌门（Actinobacteria）增加；某些菌属如Anaerotruncus与女性症状加重相关，而Clostridium XIVa等与症状缓解相关，微生物标志物对抑郁的诊断敏感性（AUC值）在女性中为0.79-0.92，男性为0.79。激素方面，雌激素对免疫系统具有U形效应（低浓度促炎，高浓度抗炎），雌激素受体（ER）和孕激素受体在杏仁核和海马等情绪脑区丰富表达，女性在月经黄体期、围产期和绝经期等激素波动期更易感；睾酮通过抑制自然杀伤（NK）细胞活性、减少肿瘤坏死因子（TNF）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等发挥免疫抑制和抗炎作用，性激素通过调节神经炎症影响抑郁风险。
**3. Impact of maternal depression on offspring: From prenatal to postnatal stages**
**3.1. Impact of maternal depression on offspring in humans**
**3.1.1. Impact of pre-pregnancy or pregnancy depression on offspring**
- **Changes in physiological health**: 母性抑郁与胎儿分娩前快速生长阶段生长速度减慢、出生体重增加、后代生物衰老加速相关，机制涉及胎盘内分泌功能和表观遗传修饰改变。
- **Changes in externalizing behavior**: 产前抑郁暴露与后代7岁时注意力缺陷多动障碍（ADHD）风险增加相关，母亲抑郁症状越严重，后代问题行为（包括外化症状如攻击、冲动，以及内化症状如焦虑、社交退缩）越显著。
- **Changes in mental health and neurodevelopment**: 产前母性抑郁升高后代终身精神障碍风险，改变神经发育轨迹，与婴儿消极情绪性中度相关，损害新生儿社交互动发育、自主神经系统功能和脑功能连接强度。
**3.1.2. Impact of postpartum depression on offspring**
- **Changes in neurodevelopment**: 产后抑郁（PPD）增加后代ADHD风险，通过负面养育行为作为中介。
- **Changes in cognitive and language development**: PPD是后代智商（IQ）降低的风险因素，语言能力受损，且通过破坏养育行为影响语言发展。
- **Changes in emotional and behavioral functioning**: PPD暴露使后代焦虑风险增加2倍，抑郁风险增加近2倍，且持续的低水平抑郁症状也增加情绪和行为困难，女性后代在青春期对内化情绪障碍更敏感。
- **Changes in physiological growth**: 围产期抑郁导致后代婴儿期体重不足和生长迟缓，线性生长受损，且PPD引发的照顾行为紊乱进一步影响体格生长和长期健康。
**3.2. Impact of maternal depression on offspring in animal models**
常用啮齿类动物模型包括产前应激、慢性不可预测轻度应激（CUMS）、母体分离、产后抑郁模型（激素撤退联合应激）、社会挫败应激和皮质酮（CORT）暴露等，但存在无法完全模拟人类抑郁复杂性、关注应激而非抑郁本身、实验室间变异、多使用雄性后代等局限性。
**3.2.1. Impact of pre-pregnancy or pregnancy depression in mice**
- **Changes in behaviors**: 早期妊娠期社交应激（如被优势同种击败）导致仓鼠窝产仔数减少、出生体重降低及雄性胎儿选择性吸收。
- **Changes in central nervous system**: 后代前额叶皮层树突棘密度降低，导致神经环路受损。
- **Changes in HPA axis**: 后代下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性增强，皮质酮水平升高，负反馈敏感性增强，糖皮质激素受体表达升高，损害应激激素调节能力。
**3.2.2. Impact of postpartum depression in mice**
- **Changes in growth and HPA axis**: 后代体重增长减缓，HPA轴失调，表现为应激下皮质酮分泌异常，甲状腺激素调节延迟。
- **Changes in sex-specific behavioral**: 雄性后代在悬尾实验中表现出更严重的“行为绝望”，海马神经元损伤更重，血清和脑内BDNF缺乏更显著；雌性后代在后续繁殖中母性照顾减少。
- **Changes in neurobiological alterations**: 杏仁核突触连接改变增强恐惧反应，母体分离导致雌性后代成年后社交能力永久性损伤，与前额叶皮层和海马神经化学改变相关，血清素受体表达偏离正常水平。
**4. Impact of paternal depression on offspring: From prenatal to postnatal stages**
**4.1. Impact of paternal depression on offspring in humans**
**4.1.1. Role of paternal depression in prenatal offspring development**
- **Changes in mental health**: 父性围产期抑郁通过家庭层面途径（如消极养育感知、婚姻冲突）影响胎儿，与后代7岁时精神科诊断率轻度增加相关，女性后代对外化情绪更敏感，男性后代外化行为问题更突出。
- **Changes in behaviors**: 父性围产期抑郁与3-5岁儿童行为问题密切相关，尤其对男性后代外化行为影响更显著；新发父性妊娠期抑郁与早产和婴儿过度哭闹风险升高相关。
**4.1.2. Role of paternal depression in postnatal offspring development**
- **Changes in mental health**: 短期内，抑郁父母倾向感知孩子更难相处，导致不安全依恋；中期，父性抑郁后代在3.5岁即出现情绪问题，6岁男孩尤为明显；长期，抑郁父亲的儿子在成年早期心理社会功能障碍风险升高（包括自杀意念和自杀企图），女儿更易患抑郁；产后父性抑郁使后代情感和行为困难风险增加2倍，约12%后代发展出精神障碍（如对立违抗障碍、品行障碍、自闭症谱系障碍（ASD）和ADHD）。
- **Changes in cognition and behaviors**: 抑郁父亲表现出更多消极养育行为（过度控制、拒绝、社交退缩、减少鼓励），甚至虐待（如喊叫、体罚、忽视），产后父性抑郁是儿童虐待的显著风险因素；负面养育与儿童情绪行为困难之间存在双向关系；产后父性抑郁（而非产前）与亲子互动受损相关，导致后代语言发育延迟（表达性词汇量差）。
**4.2. Potential factors of paternal depression on offspring development in animal models**
常用父性抑郁模型包括慢性社会挫败应激（CSDS）、CUMS、CORT暴露和束缚/社会不稳定应激。
**4.2.1. Behavioral transmission**: 通过体外受精（IVF）实验发现，大多数父性应激诱导的抑郁样表型（如社交回避、焦虑）并非通过精子传递，而是通过雌性感知交配对象受损后改变生殖投资的行为途径传递；仅轻微的绝望样表型（游泳试验不动潜伏期缩短）通过精子表观遗传因子传递。
**4.2.2. Hormonal factors**: 父性应激改变精子microRNA（miRNA）含量，重编程后代HPA轴应激调节，导致急性应激下皮质酮反应迟钝；父性皮质酮补充使雄性F1代焦虑样行为增加，F2代抑郁样行为增加，且PatCort小鼠对环境丰富化的抗焦虑效应和舍曲林敏感性降低。
**4.2.3. Intestinal microbiota factors**: 提出三个假设——精子-微生物群轴（微生物代谢物影响精子表观遗传）、产后接触垂直传播（如食粪、理毛）、以及通过肠脑轴调节父性行为间接影响后代。
**4.2.4. Metabolic and inflammatory crosstalk**: 父性炎症刺激（如IL-6、TNF-α）可能改变精液成分或直接影响精子发生，为非遗传性炎症跨代传递途径。
**4.3. Limitations of paternal depression study**
目前多数啮齿类研究集中于代际效应（F0→F1）而非真正的跨代遗传（F0→F2→F3），较少系统比较表观遗传、激素和行为贡献；模型存在翻译局限性，大多研究关注雄性父亲和雄性后代，未区分代际与跨代效应。
**5. Potential mechanisms of parental depression on offspring development**
**5.1. Epigenetic mechanisms**
**5.1.1. Changes in DNA methylation**: 母性抑郁改变后代海马DNA甲基化模式，且关联于出生体重和婴儿性别（低出生体重和女婴关联最强）；母性依恋风格和抑郁症状与6月龄婴儿外周血广泛DNA甲基化模式相关，涉及细胞间通讯、发育模式、免疫和炎症反应及神经传递通路。父性应激改变精子DNA甲基化（如炎症基因ALB的内含子区域），长期束缚应激诱导跨代DNA甲基化改变，逃避胚胎表观遗传重编程。
**5.1.2. Changes in microRNAs**: 母性抑郁上调后代海马miR-134和miR-218，靶向BDNF和CRHR1，损害突触可塑性；母体糖皮质激素暴露改变胎盘miR-322表达，破坏胎儿HPA轴发育。父性应激改变精子miRNA含量，注射特定精子miR组合（9种miR）进入合子可下调染色质重塑和神经发育相关基因（Sirt1、Ube3a等）；父性CUMS重塑精子tsRNA和其他小非编码RNA谱，与后代抑郁脆弱性增加相关。
**5.1.3. Changes in histone modifications**: 产前应激增加组蛋白去乙酰化酶（HDAC）表达，降低海马BDNF表达，导致后代焦虑和抑郁样行为；父性应激改变精子组蛋白修饰（如H3K27me3），逃避重编程并介导情感和代谢特征的跨代遗传。
**5.2. HPA-axis alterations**
母性抑郁导致后代HPA轴过度激活，基础皮质酮水平升高，成年后对物理和心理应激的ACTH和皮质酮反应增强；早期应激损害突触可塑性、抑制神经发生、激活HPA轴并释放慢性糖皮质激素，增加促炎细胞因子产生和小胶质细胞激活。这些HPA轴发现具有跨物种高度一致的复制性。
**5.3. Neurotransmitter and neuroplasticity changes**
**5.3.1. Changes in serotonin system**: 母性抑郁可能通过表观遗传修饰改变后代血清素系统，涉及血清素转运体基因（SLC6A4）的多态性区域（5-HTTLPR），调节应激反应并增加抑郁风险。
**5.3.2. Changes in dopamine system**: 产后抑郁与中脑边缘多巴胺（DA）系统功能障碍相关，降低纹状体对金钱奖励的激活、杏仁核对负面情绪面孔的反应减弱，以及前额叶-杏仁核静息态连接降低，但样本量较小。
**5.3.3. Changes in neuroplasticity and neurogenesis**: 母性抑郁与后代海马体积和功能改变相关，但人类神经影像学证据不一致。
**5.4. Gut microbiome**
母性抑郁可能通过肠道微生物群同化将焦虑和抑郁样表型传递给共居幼崽；产后抑郁症状改变婴儿粪便微生物组组成和代谢物，降低α多样性，减少双歧杆菌（Bifidobacterium dentium）等有益菌丰度，且与母体促炎细胞因子IL-6、IL-8和IL-10相关。肠道代谢物和微生物成分通过受损肠上皮屏障系统转位增加全身炎症反应，但人类因果证据仍不充分。
**6. Interventions for maternal or paternal depression on offspring**
**6.1. Evidence-based interventions in humans**
**6.1.1. Psychological interventions**
- **Interventions for parents**: 认知行为疗法（CBT）减少后代行为问题30%，人际心理疗法（IPT）改善人际关系和沟通，家庭疗法降低父母和子女抑郁症状并改善家庭功能。这些干预对父亲尤其重要，因为性别规范常阻碍其求助，联合父母双方的家庭疗法保护效果最强。
- **Interventions for offspring**: CBT和IPT帮助儿童和青少年管理情绪，家庭团体认知行为（FGCB）预防性干预有效预防高危后代的情绪问题，效果因后代性别而异（女孩受益于情绪聚焦疗法，男孩受益于行为策略）。
**6.1.2. Pharmacological interventions**
- **Interventions for parents**: 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀、舍曲林，米氮平（适用于失眠和厌食），度洛西汀（SNRI，适用于严重抑郁或慢性疼痛）。药物治疗调节神经递质平衡，恢复BDNF水平，改变与跨代风险相关的表观遗传标记。
- **Interventions for offspring**: 对儿童青少年，SSRIs（如氟西汀、舍曲林）是主要药物，但需低剂量起始并密切监测，需与心理治疗结合。
**6.1.3. Lifestyle interventions**: 中等强度体育活动（如亲子快走、瑜伽，每周3次，每次30分钟）可缓解父母抑郁症状，并降低后代3岁时情绪行为问题发生率（比对照组降低13.4%），该干预性别中立且低污名化。
**6.1.4. Light therapy**: 光疗通过调节昼夜节律和血清素水平改善情绪，理论上有助于降低跨代风险，但缺乏专门针对父亲抑郁的随机对照试验（RCT）。
**6.2. Preclinical interventions in animal models**
**6.2.1. Environmental enrichment (EE)**: 环境丰富化逆转社交隔离导致的空间记忆缺陷，通过调节ITSN1-Reelin-AMPA受体通路增强突触可塑性；恢复BDNF启动子IV缺失小鼠的抑郁样行为和BDNF水平；减轻母体分离后雌性小鼠的焦虑和抑郁样行为。
**6.2.2. Physical activity**: 提供跑轮促进后代海马神经发生和突触形成。
**6.2.3. Social interaction**: 社交互动减少孤独感，增强社会支持，缓解抑郁症状。
**6.2.4. Pharmacological interventions**: 围产期氟西汀或舍曲林使后代HPA轴过度活跃正常化，恢复海马BDNF表达；舍曲林部分逆转父性应激诱导的精子表观遗传修饰并缓解后代情绪行为异常；肉桂醛通过调节GR/miR-190b/BDNF级联发挥保护作用。
**6.2.5. Traditional Chinese medicine**: 越鞠甘麦大枣汤上调抑郁后代海马Akt和mTOR分子表达，快速缓解抑郁样行为。
**6.2.6. Gut microbiota and metabolites**: 肠道微生物代谢物高香草酸（HVA）及产生菌（长双歧杆菌Bifidobacterium longum、肠道罗斯氏菌Roseburia intestinalis）通过调节自噬增强突触完整性，促进细胞存活。
**6.3. Summary of interventions**
人类心理和药物干预的证据等级最高；临床前干预（如环境丰富化、体育锻炼、中药、肠道微生物）有前景但尚未在人类验证。干预措施需整合性别和性别考虑，解决父亲漏报问题，并链接表观遗传、HPA轴、神经递质和肠脑机制。
