尿石素A是否是一种具有药理依据的神经营养剂？对阿尔茨海默病和帕金森病中其作用机制、脑内分布及证据缺口的批判性综述

《Neurochemistry International》：Is Urolithin A(UA) a Pharmacologically Credible Neuro-Nutraceutical? A Critical Review of Mechanisms, Brain Exposure, and Evidence Gaps in Alzheimer's and Parkinson's Disease

　　

摘要：

尿石素A是一种源自肠道微生物群的代谢物，由特定的肠道细菌产生，它来源于膳食中的鞣花单宁和鞣花酸，而食物中并不存在游离形式的尿石素A。临床前研究显示，尿石素A能够恢复PINK1/Parkin介导的线粒体自噬作用，减轻NF-κB、NLRP3炎性小体以及cGAS-STING途径引发的神经炎症，同时在阿尔茨海默病、帕金森病以及与年龄相关的认知功能下降的动物模型和细胞培养模型中，有助于保护突触功能和认知功能。不过，在人体内，循环中的尿石素A主要以II相葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物形式存在，而非游离的糖苷形式。目前的人体临床研究已证实尿石素A的安全性、良好的药代动力学特性、对线粒体的作用，以及对中老年人肌肉力量和身体功能的益处，但尚未有研究评估其在认知或神经退行性疾病治疗方面的效果。本综述深入探讨了尿石素A的神经保护机制是否具有特异性，以及是否有足够的临床前和人体数据支持这一机制，同时明确了机制的合理性与其实际临床疗效之间的区别。因此，尿石素A虽具有很大的应用潜力，但目前仍属于处于研究阶段的神经营养素候选物质，其机制基础足够扎实，有必要开展以中枢神经系统为评价指标的专项临床试验，进一步验证其在人体中的神经保护作用。

内容片段

引言：明确科学问题及其紧迫性

神经退行性疾病是21世纪持续存在的重大公共卫生问题。其中阿尔茨海默病是最常见的类型，全球约有5500万人受其影响，若没有突破性的治疗方法，到2050年这一数字预计将增加两倍1, 2。帕金森病的患病人数则超过1000万，无论是患病率还是发展速度，都是增长最快的神经系统疾病。

化学结构与理化性质

尿石素A的CAS编号为1143-70-0，分子式为C13H8O4，其IUPAC名称为3,8-二羟基-6H-二苯并[b,d]吡喃-6-酮。尿石素A是一种基于苯并香豆素的天然化合物，其融合的芳香三环结构上3位和8位各有一个酚羟基。这些羟基不仅具备出色的抗氧化作用，还能螯合金属离子，与酶的活性位点形成氢键，同时还具有其他重要作用。

血脑屏障渗透的理化决定因素

任何针对中枢神经系统的药物，其药理作用都取决于其能否在脑组织中达到具有生物活性的浓度。脑血屏障由脑微血管内皮细胞构成，这些细胞通过紧密连接蛋白（如Claudin-5、Occludin、ZO-1/2）以及星形胶质细胞的末端足和周细胞相互连接，形成一种选择性机制，只有分子量较小且性质适中的特定分子才能进入大脑。

神经退行性疾病中的线粒体功能障碍：相关证据

大脑虽然仅占人体总质量的2%，但却消耗了全身约20%的氧气来维持能量需求。因此，神经元具有极高的代谢活性，且由于属于无丝分裂后的细胞，对能量的需求更为旺盛。此外，神经元进行无氧代谢（如糖酵解）的能力较弱，主要依赖氧化磷酸化来产生ATP，这也使得它们相较于其他细胞更容易受到线粒体功能障碍的影响。

神经炎症作为病理过程的放大因素

神经炎症既是神经退行性疾病的后果，也是其推动因素，二者形成一种自我强化的循环。长期暴露于β-淀粉样蛋白寡聚体、tau纤维、α-突触核蛋白、受损的线粒体以及损伤相关分子模式等物质，会促使小胶质细胞向促炎状态转变，表现为产生TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、iNOS以及过量的活性氧，同时还会降低对病理性蛋白质的清除能力48, 49。在阿尔茨海默病和帕金森病的死亡后组织中，可观察到NLRP3炎性小体的激活，表现为ASC蛋白含量的升高。

阿尔茨海默病中靶向线粒体自噬的机制依据

根据病理学发现，阿尔茨海默病的特征包括老年斑（β-淀粉样蛋白沉积）、突触丢失、神经元逐渐减少以及神经纤维缠结（过度磷酸化的tau蛋白）58, 59。更多证据表明，这些病理变化都是由于生物能量不足、蛋白质稳态被打破，再加上持续的炎症反应共同作用导致的，而这些因素都会进一步加剧神经退行性病变。

MPTP和6-OHDA模型：一致的神经保护作用证据

在多种帕金森病临床前模型中，尿石素A均显示出稳定的神经保护作用。Liu等人（《食品功能》2022年）在6-OHDA诱导的C57BL/6小鼠模型以及经6-OHDA处理的PC12神经元模型中都发现，尿石素A能够有效保护TH阳性的纹状体多巴胺能神经元，维持纹状体中的多巴胺及其代谢产物DOPAC和HVA的水平，同时还能改善动物的旋转棒测试和走杆测试表现46。从机制上看，尿石素A能够激活SIRT1、PGC-1α、TFAM等基因，进而发挥其神经保护作用。

成年期海马体神经发生与认知老化

成年海马体齿状回中的神经发生是形成新的情景记忆、实现模式区分以及提升认知灵活性的重要机制74。随着年龄增长，海马体神经发生能力会下降，而阿尔茨海默病和帕金森病则会进一步抑制这一过程，原因包括β-淀粉样蛋白会抑制神经元干细胞/前体细胞的功能75，而帕金森病则是由于多巴胺能信号传入神经发生区域受阻76。有研究显示，尿石素A在阿尔茨海默病模型中也具有促进神经发生的潜力。Hou等人（2024年）发现，给予APP/PS1和3xTg-AD模型动物尿石素A治疗后，其海马体神经发生功能有所改善。

人体中的I期药代动力学研究及初步作用机制

在健康老年人群体中（研究编号NCT02655393，Andreux等人，2019年），研究人员开展了首项关于尿石素A的人体药代动力学研究，设置了两个不同剂量组（每日250-2000毫克），以此分析该物质的药理特性11。研究结果表明，尿石素A的药代动力学呈线性且与剂量成正比，其达峰时间约为2-4小时，半衰期为17-22小时6, 11。在两个剂量组中，均未出现严重的不良事件、剂量限制性的毒性反应，也没有具有临床意义的实验室指标异常，因此

尿石素A的不同代谢型差异

尿石素A的生成量因不同的代谢型而存在差异：UM-0型约占人群的15%，UM-A型约占40%，UM-B型约占45%25。那些未考虑代谢型差异的鞣花单宁相关研究（如以核桃、石榴为研究对象）得出的尿石素A相关研究结果并不一致35；未来的研究应当通过尿液分析或肠道宏基因组检测，根据代谢型对受试者进行分组31。虽然摄入尿石素A补充剂（如Mitopure）可以避免这种代谢型差异带来的影响31，但其是否可用于评估神经退行性疾病的发病风险，目前尚无足够证据支持。

人体脑组织中的尿石素A药代动力学

目前尚未对人体脑组织中的游离尿石素A含量进行过测定。

结论

尿石素A在新兴的“源自肠道微生物群的神经营养素”领域中，具有极大的应用潜力，但目前仍处于研究阶段。临床前研究充分证明了它具有恢复PINK1/Parkin介导的线粒体自噬作用、减轻NF-κB/NLRP3/cGAS-STING途径引发的神经炎症，以及保护阿尔茨海默病和帕金森病模型中突触功能和线粒体功能的功效。然而，将其作用机制转化为对人类神经系统疾病的实际治疗效果仍存在局限，目前的临床研究

作者贡献说明

Meenal Rane：负责文献综述与文章编辑工作。Diya Girish Oswal：负责文章初稿的撰写工作。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关联。

Diya Girish Oswal|Meenal Rane

印度马哈拉施特拉邦孟买西维勒帕尔，SVKM班努本·纳纳瓦蒂药学院药剂学系，邮编400056