《NeuroImage》：A method for estimating functional connectivity corrected for the effects of the local hemodynamic response and its application to the diagnosis of schizophrenia
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功能连接估计通过基于脑活动数据量化脑区间的时间相关性，作为表征大脑网络组织的指标，因其在精神分裂症等脑相关疾病诊断与理解中的潜在应用而受到关注。精神分裂症是具有代表性的精神疾病之一，全球估计患病人数超过2000万。精神分裂症患者在日常生活和社会行为方面存在严重
功能连接估计通过基于脑活动数据量化脑区间的时间相关性，作为表征大脑网络组织的指标，因其在精神分裂症等脑相关疾病诊断与理解中的潜在应用而受到关注。精神分裂症是具有代表性的精神疾病之一，全球估计患病人数超过2000万。精神分裂症患者在日常生活和社会行为方面存在严重受损，其平均预期寿命据报道比健康个体短约15年。尽管精神分裂症被认为与脑结构和脑网络异常有关，但其发病及临床症状的精确机制在很大程度上仍不清楚。目前，诊断主要依赖临床访谈和医师对症状的观察，因此亟需建立基于生物标志物的客观诊断方法。
功能磁共振成像（fMRI）血氧水平依赖（BOLD）信号由于具有较高空间分辨率，被用于估计功能连接。然而，BOLD信号来源于与神经活动相关的血流动力学反应，该反应在不同脑区及不同个体之间存在差异。这种决定真实神经活动与观测信号之间时间滞后的局部血流动力学反应变异性，给准确观测神经活动带来了重大挑战，并对以活动时间相关性计算的功能连接产生决定性影响。尤其是在利用静息态fMRI（rs-fMRI）数据进行功能连接估计时，由于驱动观测信号波动的潜在神经活动无法被显式识别，这种局部血流动力学反应变异性被指出是潜在混杂因素。
为解决功能连接估计中的这一混杂问题，Wu等提出了一种通过数据驱动方式在每个体素或脑区估计血流动力学反应函数（HRF），从而从rs-fMRI BOLD信号中去除血流动力学反应影响的方法。该方法在缺乏可显式识别BOLD信号波动潜在神经活动信息的情况下估计HRF。下文遵循相关文献，将其称为盲方法（blind approach）。在盲方法中，每个脑区的HRF仅利用该脑区自身的BOLD信号独立估计。与此同时，多项神经科学证据显示，BOLD信号成分的时间滞后现象由局部血流动力学反应波动所致，例如各脑区全局平均信号（GMS）时间滞后与血管灌注延迟之间的对应关系，以及狭窄闭塞性脑血管病或卒中患者异常血流动力学反应的反映，这些发现可能有助于提高盲方法的估计精度。
本研究提出一种功能连接估计方法，该方法在考虑各脑区GMS时间滞后的同时去除噪声并校正局部血流动力学反应的影响。具体而言，首先计算GMS到达各脑区的时间，并将动态变化的GMS作为噪声加以去除；随后，在假设各脑区GMS时间滞后源于局部血流动力学反应差异的前提下，对盲方法施加参数约束以估计HRF并去除其影响；最终，基于所得伪神经活动信号的时间相关性计算功能连接。
为评估所提方法的有效性，研究人员从估计重现性的可靠性以及作为基于功能连接的生物标志物的实用性两个方面进行了检验。在功能连接分析中，若同一受试者在相同静息态条件下多次扫描所得连接在不同会话间不一致，即受试者内一致性不足，则该估计不能被视为可靠。因此，本研究从受试者内一致性的角度评估所提方法的可靠性。此外，研究人员采用以估计功能连接特征为输入的机器学习模型，对精神分裂症患者与健康对照进行分类，从而评估所提方法作为潜在生物标志物的实用价值。
本文发表于《NeuroImage》，研究聚焦于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）中功能连接（functional connectivity, FC）估计的关键方法学问题：血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号并非神经活动本身，而是经局部血流动力学反应函数（hemodynamic response function, HRF）变换后的间接观测，因此不同脑区、不同个体间HRF差异以及BOLD信号成分的时间滞后，会显著干扰FC的准确量化。对于精神分裂症这类被认为与脑网络异常相关、但临床上仍主要依赖症状学访谈进行诊断的精神障碍而言，这种方法学偏差会进一步限制rs-fMRI衍生生物标志物的稳定性与诊断效能。基于此，研究人员提出一种同时考虑全局平均信号（global mean signal, GMS）局部到达时间、动态去噪以及局部HRF校正的新型FC估计流程，旨在更准确地恢复与神经活动相关的信号成分，并验证其在受试者内一致性和精神分裂症识别中的价值。
从现有问题来看，传统基于BOLD时间序列相关性的FC估计，默认不同脑区观测信号在时间上可直接比较，但这一假设忽略了局部血流动力学差异所造成的时延。已有盲方法（blind approach）可在无显式神经事件标记条件下估计HRF并做反卷积，但其对每个脑区独立建模，缺乏有效约束，估计结果未必符合BOLD时间滞后所对应的真实血流动力学规律。此外，常用去噪策略如全局信号回归（global signal regression, GSR）或解剖成分噪声校正（anatomical component-based noise correction, aCompCor），也通常未显式处理噪声在各脑区存在不同到达时间的问题。研究人员因此尝试把“BOLD时间滞后反映局部血流动力学差异”这一神经科学证据纳入FC估计流程之中，以改进HRF估计稳定性和连接测量可靠性。
在研究设计上，研究人员使用了两个公开数据集。其一为Human Connectome Project（HCP）Young Adult Retest数据集，用于评估同一受试者不同时间重复扫描下FC估计的受试者内一致性；其二为Center of Biomedical Research Excellence（COBRE）数据集，用于检验精神分裂症患者与健康对照的分类表现。研究首先对fMRI数据进行标准预处理、最小去噪和脑区时间序列提取；随后并行构建6种FC估计流程，即所提方法与5种常规方法；之后分别从网络拓扑重现性和机器学习分类准确率两个维度进行比较。结果显示，所提方法在多数设定下可得到更低的Portrait Divergence（PDiv，跨尺度网络拓扑差异度），提示更高的受试者内一致性；同时，其构建的精神分裂症分类模型达到最高准确率0.7997，整体优于对照方法。研究据此认为，结合GMS时间滞后信息的动态去噪与参数约束HRF校正，可提升FC估计的可靠性，并增强其作为精神分裂症潜在生物标志物的应用价值。
方法概括方面，研究人员基于HCP重复扫描健康受试者和COBRE精神分裂症/健康对照队列，采用CONN工具箱完成预处理与最小去噪，使用Schaefer皮层分区联合Tian皮层下分区构建232脑区图谱。随后通过GMS与各脑区信号的互相关分析估计时间滞后，实施动态全局信号回归（dGSR），并在盲HRF估计中对神经活动峰值序列的滞后参数施加约束，再用迭代Wiener滤波进行HRF反卷积，依据伪神经活动计算Pearson相关FC。可靠性采用PDiv评估受试者内一致性，分类分析则以线性支持向量机（SVM）结合L
1正则化特征选择和重复10次的10折交叉验证进行。
以下结合论文结果部分各小标题进行解读。
3.1. Within-subject consistency of functional connectivity
该部分核心在于检验所提方法估计的FC在同一受试者初测与复测之间是否更稳定。研究人员以HCP Young Adult Retest数据集为基础，对每位受试者两次扫描得到的FC网络计算PDiv。PDiv越低，代表两个时间点网络拓扑越相似，即受试者内一致性越高。分析中，研究人员同时考察了未过滤的原始FC和采用比例阈值法保留30%连接后的FC，并进一步将网络分为正相关网络和负相关网络。
结果显示，不论是否进行网络过滤，也不论是正相关网络还是负相关网络，所提方法整体上均表现出低于所有常规方法的PDiv趋势。这表明在不同网络构建条件下，所提方法估计的FC更能保持跨时间点稳定。统计检验采用Wilcoxon符号秩检验并结合Bonferroni校正。对于正相关网络，在不进行过滤时，所提方法相较除“dGSR + shift”外的全部常规方法均具有显著更低的PDiv；在比例阈值过滤后，则主要相较于两种未施加参数约束的盲方法仍显示显著优势。对于负相关网络，所提方法相较于“aCompCor”和“aCompCor + a blind approach”在是否过滤两种情况下均显示显著更低的PDiv，但与GSR相关方法及“dGSR + shift”比较时差异未达显著。
这一结果说明，单纯对BOLD信号进行常规去噪或无约束HRF去卷积，并不足以稳定恢复跨时间的一致网络结构；相反，若在去噪和HRF估计中同时纳入局部时间滞后信息，则更可能获得可重复性更高的FC。值得注意的是，“dGSR + shift”在可靠性上与所提方法差异不显著，提示仅通过时间序列平移来校正滞后，也可部分改善由于局部HRF差异造成的时序错位；但该方法并未处理HRF形状本身引起的神经活动与BOLD间更复杂的偏差，因此其优势可能有限。研究还进一步改变参数约束宽度，发现所提方法的PDiv总体变化不大，表明该方法对约束范围具有一定稳健性。
3.2. Classification accuracy for schizophrenia patients and healthy controls
该部分检验所提方法得到的FC能否更有效地区分精神分裂症患者与健康对照。研究人员在COBRE数据集中剔除头动过大的受试者后，纳入127名个体，其中精神分裂症57例、健康对照70例。将每位受试者的FC矩阵上三角连接作为特征，采用线性SVM进行分类，并通过L
1正则化筛选特征，最终利用重复10次的10折交叉验证评估准确率。
结果表明，在各方法各自最优模型构建条件下，所提方法取得最高平均分类准确率0.7997，优于aCompCor的0.7613、GSR的0.7500、“aCompCor + a blind approach”的0.6852、“GSR + a blind approach”的0.7635以及“dGSR + shift”的0.7138。进一步的Wilcoxon符号秩检验显示，经过多重比较校正后，所提方法相较于除aCompCor外的所有常规方法均表现出显著更高的分类准确率。论文据此认为，基于所提方法估计的FC具有更强的疾病预测性能，能够更清晰地揭示精神分裂症相关脑功能异常，因此具备作为潜在生物标志物的应用前景。
从模型正则化分析可见，当L
1正则化过强时，保留特征过少，训练与测试得分均较低；随着超参数C增大，模型利用特征增多，性能提升；但当C超过10
?1.5后，训练得分接近1而测试得分下降或持平，提示出现过拟合。这表明该分类问题的高维特征空间中，适度特征稀疏化对维持泛化性能是必要的。研究还发现，多数方法在不进行网络过滤时达到最佳分类准确率，说明弱连接中可能保留了与精神分裂症相关的重要信息；若通过比例阈值法删去弱边，可能同时丢失疾病相关模式，从而降低分类性能。
4. Discussion
讨论部分首先回到方法学核心：在传统盲HRF估计中，虽然参数搜索范围足以覆盖所提方法的约束区间，但由于其以“BOLD波动起源于峰值样式的脉冲神经事件”为前提，在静息态条件下可能忽视低振幅波动中蕴含的内在神经信息，因此估计出的HRF参数未必与BOLD时间滞后现象相一致。所提方法并未从根本上消除这种峰值假设的信息损失问题，但通过把各脑区GMS时间滞后作为局部血流动力学时差的外部约束，显式缩窄HRF时序参数的搜索范围，从而提升了HRF估计与神经科学证据的一致性及稳定性。
其次，就可靠性而言，研究人员指出，尽管GSR、头动参数回归等常见去噪方式往往会降低FC的重现性，但所提方法之所以仍能获得较高受试者内一致性，关键在于它并非简单统一地移除噪声，而是在考虑时间滞后的前提下对GMS进行区域特异性的动态回归，并进一步通过参数约束的HRF估计与反卷积，尽量恢复神经活动来源成分。相比之下，传统GSR忽略了不同脑区噪声到达时间差异，而传统盲方法也未把BOLD时间滞后现象整合进HRF建模，因此难以稳定提取真正与神经活动相关的连接信息。
再次，就疾病分类结果而言，所提方法虽然在可靠性上与“dGSR + shift”接近，但在精神分裂症识别准确率上显著优于后者。这说明，单纯时间平移虽然能够校正局部HRF差异带来的表面时差，却不足以处理HRF形状所引起的更复杂失真；而所提方法通过显式HRF估计与去卷积，不仅对齐时间，还尝试校正BOLD对神经活动的卷积变形，因此更有利于提取疾病相关网络特征。研究还指出，若以脑区间最大互相关替代所提方法中去噪后HRF估计和反卷积的多步骤流程，不仅PDiv明显升高，精神分裂症分类准确率也下降，说明简单追求配对时滞下的最大相关会人为抬高区域相关性，反而损害可靠性与生物标志物效能。
最后，论文结论部分可译述为：本研究提出了一种在考虑BOLD信号成分时间滞后的同时去除噪声并校正局部血流动力学反应影响的功能连接估计方法，旨在更准确地量化脑网络，并推动其在精神障碍定量诊断和机制理解中的应用。通过从受试者内一致性角度验证可靠性，结果表明该方法较常规方法具有更高的一致性，证实了其可靠性。进一步地，采用所提方法估计的功能连接作为特征构建的机器学习模型，在精神分裂症患者分类中取得了高于常规方法的准确率，表明基于该方法的功能连接具有作为该障碍潜在生物标志物的应用价值。
