使用扩散加权动脉自旋标记和物理引导神经网络估算血脑屏障交换率

《NeuroImage》：Estimating blood-brain barrier exchange rate using diffusion-weighted arterial spin labeling and physics-guided neural networks

　　

物理引导神经网络（PgNN）从扩散加权动脉自旋标记（DW-ASL）估算灌注/血脑屏障（BBB）水交换率。一个三室DW-ASL模型能够联合估算血流和通透性。基于多层感知器（MLP）和三维U-Net的PgNN方法优于交替方向乘子法（ADMM）和非线性最小二乘（NLS）方法。PgNN在广泛的信噪比（SNR）范围内表现出改进的噪声鲁棒性。老化延长了传输时间，而阿尔茨海默病（AD）降低了BBB水交换率。

血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）是高度选择性的界面，调节血液与脑之间的溶质和化学物质转移，保护神经组织。BBB完整性破坏与多种神经疾病相关，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、脑小血管病、急性卒中、多发性硬化及脑肿瘤。早期AD患者已观察到BBB渗漏，因此迫切需要敏感方法早期检测BBB功能障碍。磁共振成像（MRI）技术中，动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）MRI可直接测量BBB渗漏，但需注射对比剂，且钆基对比剂分子量大，通过细胞间途径穿越BBB受限。动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）MRI可无创估算BBB水交换率（water exchange rate, k_w），其中扩散加权ASL（diffusion-weighted ASL, DW-ASL）通过施加扩散权重选择性抑制快速运动的血管内自旋，增强对已穿越BBB的血管外水的敏感性。然而，现有DW-ASL方法因低信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）和体内测量数量少，准确性和鲁棒性有限。物理引导神经网络（physics-guided neural networks, PgNN）是一类将控制物理模型嵌入训练过程的深度学习方法，在MRI中已成功应用于定量弛豫测量、扩散MRI、灌注成像等，但在BBB成像中应用有限。因此，研究人员提出两种PgNN网络，利用DW-ASL物理模型估算k_w，以提高估算准确性和噪声鲁棒性。该研究发表在《NeuroImage》。

研究人员开展了以下研究：提出基于多层感知器（multilayer perceptron, MLP）的逐像素预测网络和基于三维U-Net（3D U-Net）的空间引导PgNN，使用合成DW-ASL信号训练并适应测试数据。通过与传统方法交替方向乘子法（alternating direction method of multipliers, ADMM）和非线性最小二乘（nonlinear least squares, NLS）比较验证性能，并应用于比较年轻和老年队列的k_w。结论：PgNN比ADMM和NLS具有更高准确性和噪声鲁棒性；老化延长了传输时间，AD降低了k_w。重要意义：提供了一种无创的BBB水交换表征方法，可能作为早期检测BBB功能障碍的成像生物标志物。

主要关键技术方法包括：1) 采用四相单毛细血管步进（four phase single capillary stepwise, FPSCS）模型，包含动脉、毛细血管、组织三室，并纳入毛细血管到组织水交换率k_w；2) 使用体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）模型分离血管和组织室；3) 基于MLP的PgNN：使用合成数据预训练，网络为8隐藏层MLP，输入8个信号（4个后标记延迟×2个b值），输出脑血流量（cerebral blood flow, cbf）、动脉传输时间（arterial transit time, δ_a）、毛细血管传输时间（capillary transit time, δ_c）和k_w，然后对每个受试者进行适应性微调；4) 基于3D U-Net的PgNN：利用空间上下文，无预训练，仅通过适应性训练，使用信号重建损失；5) 数字体模评估：基于BrainWeb数据库构建数字体模，分配生理参数生成合成信号；6) 样本队列：来自当地机构，年轻（n=9, 23-33岁, 4女性）和老年（n=7, 70-82岁, 5女性, 其中4名AD患者）受试者，使用Siemens 3T MRI采集，多延迟DW-ASL序列。

研究结果如下：

1. 仿真结果：通过仿真测试，PgNN预测的参数和信号与真实值高度相关，参数相关系数r=0.90-1.00，信号r=1.00，表明模型具有良好的参数识别能力。这是通过将随机采样参数输入DW-ASL模型生成合成信号，训练MLP网络并评估预测与真实值得到的。

2. 数字体模实验：使用数字体模进行定量评估，PgNN的重建误差（NRMSE=0.0548）和峰值信噪比（PSNR=25.22）优于NLS（NRMSE=0.0681, PSNR=23.34）和ADMM（NRMSE=0.0678, PSNR=23.47），尤其在k_w估计上表现出更好的空间一致性。该结论通过将PgNN、NLS和ADMM应用于已知真实参数的数字体模并比较参数图与定量指标得出。

3. 体内结果：在体内数据中，PgNN、ADMM和NLS重建的DW-ASL信号高度一致，但参数图显示ADMM和NLS产生许多生理上不合理的零值传输时间，而PgNN的参数估计更符合生理预期。定量评估显示PgNN在NRMSE、PSNR和SSIM（structural similarity index measure）指标上均显著优于ADMM和NLS（Friedman检验p<0.001，配对比较Wilcoxon检验效应量|r|=0.67-0.88）。该结论通过比较各方法对体内DW-ASL数据的重建信号和参数图，并使用线性混合效应模型进行统计检验得出。

4. 噪声鲁棒性：通过在不同SNR（10-100）下估计k_w，PgNN的均方根误差（RMSE）始终低于ADMM和NLS，表明PgNN对噪声具有更强的鲁棒性。该结论通过在预训练模型上对包含不同噪声水平的合成测试集进行评估得出。

5. 空间引导3D U-Net：基于3D U-Net的PgNN产生的参数图与MLP-based PgNN值范围和视觉外观相当，但参数图更平滑，空间连贯性更好。定量分析显示归一化梯度幅度（normalized gradient magnitude, NGM）降低约11-13%，且数字体模分析表明平滑主要源于高频噪声抑制而非边界模糊，组织边界对比度得到保留。该结论通过比较两种PgNN在体内数据和数字体模上的参数图，并计算NGM以及分析GM/WM边界轮廓得出。

6. 组间比较：年轻组与老年组比较，cbf无显著差异（Mann-Whitney U检验p=0.92），但δ_a（p=0.045）、δ_c（p=0.042）和k_w（p=0.041）差异显著，老年组传输时间延长、k_w降低。亚组分析显示k_w降低在AD患者中更为明显（年轻 vs AD: Δ=16.5 min^-1），而认知健康老年与年轻差异较小（Δ=5.3 min^-1）。该结论通过将PgNN应用于体内数据，对全脑参数进行非参数检验和自举重采样得出。

7. k_w差异验证：通过分析δ_a与k_w的关系，发现全脑平均δ_a与k_w无相关性（Spearman r=0.12, p=0.66），且个体内体素级相关性较弱（r=0.33±0.07），表明组间k_w差异并非由δ_a驱动。该结论通过计算受试者间平均δ_a与k_w的Spearman相关以及受试者内体素级相关得出。

讨论部分总结：本研究证明了使用PgNN从DW-ASL估算k_w的可行性，两种PgNN实现均优于传统方法，且能检测到年龄相关的k_w降低。3D U-Net提供了更平滑的参数图，而MLP方法计算效率更高。研究存在局限性，如逆问题的病态性、参数耦合等，但通过多PLD采集和合理参数范围可缓解。未来需更大样本验证。结论部分原文翻译如下：在这项研究中，研究人员证明了使用物理引导神经网络（PgNN）从扩散加权动脉自旋标记（DW-ASL）估算血脑屏障（BBB）水交换率（k_w）的可行性。研究了两种互补的PgNN实现：基于MLP的逐像素模型和基于3D U-Net的空间引导模型。与传统的基于拟合的方法相比，所提出的方法实现了更高的准确性和更强的噪声鲁棒性。此外，PgNN框架能够检测年轻和老年组之间k_w的显著差异。基于3D U-Net的PgNN产生的参数估计和重建信号与逐像素PgNN相当，同时由于空间上下文的整合，产生了更平滑和空间连贯的参数图。这些结果表明，具有不同架构先验的物理引导深度学习模型可以针对DW-ASL中的特定分析目标进行定制。总体而言，DW-ASL结合物理引导神经网络提供了一种有前景的无创方法，用于表征BBB水交换，并可能作为早期检测BBB功能障碍的潜在成像生物标志物。