红细胞分布宽度-白蛋白比值与失眠风险的关联：基于美国国家健康与营养调查和中国临床数据的横断面分析

《Sleep Research》：The association between red blood cell distribution width-to-albumin ratio and risk of insomnia: A cross-sectional analysis of National Health and Nutrition Examination Survey and Chinese clinical data

　　

背景：红细胞分布宽度-白蛋白比值（RAR）是一种新型的炎症和营养状态复合生物标志物，但其与失眠的关联及潜在机制仍知之甚少。
目的：研究人员旨在调查RAR与失眠在两个独立队列（包括一个具有全国代表性的美国人群和一个中国临床人群）中的关联，并探讨肥胖和代谢指标的中介作用。
方法：研究人员分析了来自美国国家健康与营养调查（NHANES）2005–2014年的20,571名成年人和来自中国杭州中医院（HZ-TCM）队列的270名参与者。失眠通过验证问卷或临床诊断进行定义。采用逻辑回归、限制性立方样条分析、两分段阈值分析和中介分析。
结果：阈值分析确定了RAR的拐点为3.52（NHANES）和3.44（HZ-TCM）。低于这些阈值时，RAR每增加一个单位，NHANES中失眠风险增加2.86倍（OR=2.86，95% CI: 2.23–3.68），HZ-TCM队列中增加27.74倍（OR=27.74，95% CI: 9.11–84.45）（均p<0.001），而高于阈值时未观察到显著关联。
结论：RAR是失眠风险的独立且稳健的生物标志物，在人群基础和临床队列中均显示出一致的非线性阈值关联。中心性肥胖和胰岛素抵抗似乎是重要的中介途径。作为一种易于获取的复合指标，RAR在失眠风险评估中具有潜在的临床实用性。

**研究背景**
失眠影响全球10%–20%的成年人，常作为重度抑郁障碍的前驱症状，但现有认知行为疗法和药物干预后复发率高，亟需可量化的风险生物标志物以提前识别高危人群。慢性低度炎症与代谢紊乱（如肥胖、胰岛素抵抗）在失眠病理中扮演关键角色，但两者间的中介机制尚未明确。红细胞分布宽度-白蛋白比值（RAR）作为一种整合炎症与营养状态的新型复合指标，已在心血管疾病（CVD）和慢性肾病（CKD）中显示出预后价值，但其与失眠的关联及潜在通路仍不清楚。为此，研究人员利用美国国家健康与营养调查（NHANES）的全国代表性数据和中国临床队列，系统评估RAR与失眠风险的关系，并探索肥胖和代谢指标的中介作用。该研究发表于《Sleep Research》。

**研究方法**
研究基于两个独立队列：NHANES 2005–2014年的20,571名美国成年人（样本来源：全国性横断面调查）和杭州中医院（HZ-TCM）2024–2025年招募的270名中国临床参与者（来源：睡眠医学中心或体检人群）。失眠诊断在NHANES中依据医生告知或自我报告睡眠问题，在HZ-TCM中依据处方催眠药或住院主诉。统计方法包括：加权逻辑回归模型评估RAR（连续变量及三分位）与失眠的关联；限制性立方样条（RCS）分析非线性剂量-反应关系；两分段阈值分析确定拐点；中介分析（R语言的mediation包，100次非参数自助法）量化腰围身高比（WHTR）、胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）、身体质量指数（BMI）和身体圆度指数（BRI）的中介效应比例。协变量涵盖人口学、生活方式、慢性病史（高血压、糖尿病、CKD、CVD等），并采用逐步调整模型。

**研究结果**
**3.1 参与者基线特征**
在NHANES队列中，失眠组（n=1,752）的RAR中位数（3.18）显著高于非失眠组（3.03，p<0.001），且失眠组年龄更大、女性比例更高、非西班牙裔白人占比更多、体力活动水平更低，并伴有更高的高血压、糖尿病、CVD等患病率。在HZ-TCM队列中，失眠组（n=160）的RAR中位数（3.27）同样显著高于非失眠组（2.86，p<0.001），且失眠组BMI较低、女性更多、吸烟和饮酒比例更低。

**3.2 RAR与失眠的关联**
在NHANES中，连续变量分析显示RAR每增加一个单位，失眠风险升高65%（OR=1.91，95% CI: 1.73–2.11）。按三分位分析，最高三分位在调整人口学、生活方式和慢性病后仍显著关联（OR=1.50，95% CI: 1.05–2.12），但进一步调整BRI后不再显著，提示BRI可能为中介变量。RCS分析证实非线性剂量-反应关系（非线性p<0.05）。阈值分析发现拐点为RAR=3.523，低于该值时RAR每增加一个单位，失眠风险升高2.86倍（OR=2.86，95% CI: 2.23–3.68），高于该值时无显著关联。在HZ-TCM中，连续变量（Z-score）每增加一个标准差，失眠风险升高3.15倍（OR=3.15，95% CI: 2.22–4.45）。三分位分析显示最高三分位在完全调整后仍显著（OR=13.47，95% CI: 5.43–33.40）。RCS分析亦证实非线性关系（非线性p=0.002），阈值拐点为RAR=3.443，低于该值时RAR与失眠强关联（OR=27.74，95% CI: 9.11–84.45），高于该值无关联。

**3.3 亚组和敏感性分析**
在NHANES中，亚组分析按年龄、性别、种族、教育、婚姻、吸烟、饮酒、体力活动、PIR、慢性病等分层，结果显示除糖尿病肾病（DN）和CKD亚组外，所有交互项p>0.05，表明RAR与失眠的关联在不同亚组间一致。在无DN或CKD的参与者中，关联显著（p<0.001），而在有DN或CKD的参与者中不显著（p=0.091和p=0.122），提示肾功能状态可能修饰该关联。

**3.4 中介分析**
在NHANES中，中介分析显示WHTR、METS-IR、BMI和BRI部分介导了RAR与失眠的关联，间接效应比例分别为49.7%、46.5%、46.1%和42.6%。其中WHTR的中介比例最大，表明腹部脂肪堆积（中心性肥胖）是核心中介通路。

**讨论与结论**
讨论部分指出，该研究首次在两个独立队列中证实RAR与失眠的非线性阈值关联，且效应在临床队列中更强（OR=27.74），提示RAR在识别严重睡眠障碍患者中具有临床增强效用。机制上，RAR通过整合RDW（反映氧化应激、炎症）和血清白蛋白（反映营养、免疫状态），可能通过增加血脑屏障通透性、诱发神经炎症、干扰多巴胺/血清素代谢等途径影响睡眠。中介分析强调中心性肥胖和胰岛素抵抗（通过WHTR、BRI等指标）是关键通路。研究优势包括双队列验证、外部效度高、统计方法稳健。局限性：横断面设计无法推断因果；失眠依赖自我报告或诊断记录，可能引入回忆偏倚；生物标志物单次测量；HZ-TCM样本量较小；未完全调整精神药物等混杂因素。结论翻译：本双队列研究提供了稳健的多人群证据，表明RAR升高是失眠风险的一致且显著的生物标志物。研究人员发现一种强正关联，且在临床队列中显著放大，提示其在识别更严重睡眠障碍患者中的增强效用。共享的非线性、阈值依赖模式（拐点：美国一般人群RAR=3.523，中国临床门诊患者RAR=3.443）表明该关联超越地域和方法学界限，可能反映基础病理生理联系。中介分析确认中心性肥胖和胰岛素抵抗（通过WHTR、BRI、BMI和METS-IR）显著介导该关联，凸显代谢功能障碍和慢性炎症在睡眠病理中的交织作用。总之，RAR作为一种简单、经济且临床前景广阔的复合生物标志物，其整合炎症和营养信号的能力结合明确的风险阈值，为人群健康和临床睡眠医学中的风险分层提供了实用工具。未来需开展纵向和干预研究以确立因果性、优化风险阈值并评估RAR指导策略在失眠预防和管理中的价值。