《BMC Psychiatry》：Associations between serum amino acids and genetic liability to depression in the LURIC cohort
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目的：血液氨基酸浓度与抑郁症的关联已有报道，但研究结果不一致。研究人员在路德维希港风险与心血管健康(Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health, LURIC)研究中，探讨了血清氨基酸浓度与两种抑郁症遗传风险评分评估的
目的：血液氨基酸浓度与抑郁症的关联已有报道，但研究结果不一致。研究人员在路德维希港风险与心血管健康(Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health, LURIC)研究中，探讨了血清氨基酸浓度与两种抑郁症遗传风险评分评估的抑郁症遗传易感性之间的关联。方法：LURIC研究纳入了3316名接受冠状动脉造影的参与者；2143人可获得血清氨基酸测量值，并通过离子交换色谱法量化。计算了两个基于101和220个全基因组显著变异的加权抑郁症遗传风险评分(genetic depression risk scores, GDRS???和GDRS???)。使用多变量线性回归模型评估GDRS与氨基酸浓度之间的关联，模型校正了年龄、性别、体重指数(body mass index, BMI)、肾功能(估算肾小球滤过率, estimated glomerular filtration rate, eGFR)、糖尿病、高血压和冠状动脉疾病。无临床抑郁症数据；因此，分析反映的是遗传易感性而非显性抑郁症。结果：在多变量校正分析中，较高的抑郁症遗传风险(每增加1个标准差)与较低的α-氨基己二酸(α-aminoadipic acid)浓度相关(GDRS???: β = ?0.097, 95% CI ?0.161至?0.033, p = 0.003；GDRS???: β = ?0.076, 95% CI ?0.141至?0.011, p = 0.021)，该关联在错误发现率(false discovery rate, FDR)校正后仍然显著。α-氨基丁酸(α-aminobutyric acid)显示出反向关联，但在FDR校正后未保持显著。其他氨基酸在多变量校正和多重检验校正后无统计学显著关联。限制性立方样条分析提示主要为线性关系，部分选定氨基酸观察到非线性证据，特别是同型精氨酸(homoarginine)相对于GDRS???(p for non-linearity = 0.005)。结论：抑郁症遗传易感性与血清氨基酸浓度差异相关，特别是在该心血管队列中较低的α-氨基己二酸浓度，而其他氨基酸的关联在多重检验校正后不稳健。这些发现是关联性的且为假设生成的，应在具有详细抑郁症表型和纵向随访的队列中确认。
该研究发表于《BMC Psychiatry》。研究背景方面，重度抑郁症是全球致残的主要原因之一，目前急需可靠的生物标志物以改善诊断分类、监测治疗反应及开发新治疗策略。循环氨基酸如谷氨酸、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)和色氨酸因其参与神经传递和代谢调节而被提议作为潜在相关标志物，但既往关于重度抑郁症氨基酸谱的研究结果不一致，涉及谷氨酸能信号传导和色氨酸-犬尿氨酸(tryptophan–kynurenine)通路的改变虽有关联但异质性高。此外，研究设计的差异、人群特征和分析方法的不同导致关联的方向和幅度变化较大。除了表型关联外，遗传方法可通过捕获独立于当前疾病状态的遗传易感性，为抑郁症的生物学基础提供补充见解。鉴于循环氨基酸浓度也与心血管和代谢性疾病相关，且研究人员此前已在LURIC队列中证实抑郁症遗传风险评分(genetic depression risk score, GDRS)与全因及心血管死亡率独立相关，因此在缺乏临床抑郁症表型的情况下，研究人员假设特定循环氨基酸与该心血管人群中抑郁症的遗传风险相关，并开展了此项研究以调查抑郁症遗传易感性与血清氨基酸浓度的关联。研究得出核心结论为抑郁症遗传易感性与血清氨基酸浓度差异相关，尤其在该心血管队列中表现为较低的α-氨基己二酸(α-aminoadipic acid)浓度，而其他氨基酸的关联在多重检验校正后不具稳健性；这些发现属关联性且具有假设生成性质。
为开展研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：研究基于Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) 队列，该队列为德国单中心、医院基队列，纳入3316名因疑似或确诊冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)接受择期冠状动脉造影的患者，最终2143人具备完整氨基酸与遗传数据。血清氨基酸通过离子交换色谱法分离并结合柱后茚三酮衍生化定量，同型精氨酸(homoarginine)、不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)及对称二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine, SDMA)采用反相高效液相色谱测定。遗传数据经Affymetrix Human SNP Array 6.0基因分型及IMPUTE2基于1000 Genomes Project参考面板插补，构建基于101和220个全基因组显著变异的加权GDRS???与GDRS???。统计分析采用多变量线性回归模型校正年龄、性别、体重指数(BMI)、估算肾小球滤过率(eGFR)、糖尿病、高血压及CAD，氨基酸浓度适当对数转换，采用Benjamini–Hochberg程序行FDR校正，并使用限制性立方样条(restricted cubic spline)探索非线性关联，辅以主成分分析(principal component analysis, PCA)生成综合GDRS_combined行敏感性分析。
研究结果部分保留小标题并说明如下：
Associations between genetic depression risk scores and amino acids
研究人员通过多变量线性回归模型评估遗传抑郁风险评分与血清氨基酸浓度的关联。在全校正分析中，较高的抑郁症遗传风险与较低的α-氨基己二酸浓度相关，GDRS???的β = ?0.097，95% CI ?0.161至?0.033，p = 0.003；GDRS???的β = ?0.076，95% CI ?0.141至?0.011，p = 0.021，两项关联在FDR校正后均保持统计显著。α-氨基丁酸(α-aminobutyric acid)显示反向关联但未在FDR校正后保持显著，GDRS???: β = ?0.404，95% CI ?0.803至?0.005，p = 0.047；GDRS???: β = ?0.409，95% CI ?0.813至?0.006，p = 0.047。1-甲基组氨酸、SDMA及同型精氨酸(homoarginine)的关联在多变量校正模型中无统计学意义。其余氨基酸在FDR校正后均无显著关联。
Non-linear associations
研究人员通过限制性立方样条(regression models with restricted cubic splines)分析选定氨基酸的非线性关联。对于α-氨基丁酸，GDRS???呈U型关系(p for non-linearity = 0.091)，GDRS???基本呈线性(p for non-linearity = 0.935)。α-氨基己二酸关联主要呈线性，无非线性证据(GDRS??? p = 0.942，GDRS??? p = 0.196)。1-甲基组氨酸也无非线性关联证据(p = 0.918和0.488)。SDMA显示GDRS???呈轻度U型(p = 0.103)，GDRS???无强非线性证据(p = 0.417)。同型精氨酸(homoarginine)对GDRS???的非线性关联尤为明显(p = 0.005)，GDRS???无强非线性证据(p = 0.379)。总体而言，多数关联近似线性，选定氨基酸特别是同型精氨酸可能表现出非线性模式。
Sensitivity analyses
为解释GDRS???与GDRS???的重叠，研究人员进行主成分分析(principal component analysis, PCA)，第一主成分GDRS_combined解释79%方差。使用GDRS_combined的分析结果一致，确认了与α-氨基己二酸的逆向关联；SDMA和同型精氨酸的关联在校正后减弱；限制性立方样条分析支持选定氨基酸尤其是同型精氨酸的非线性关联。
讨论部分总结：研究人员在讨论中指出，较高抑郁症遗传风险与较低α-氨基己二酸浓度相关，而α-氨基丁酸的反向关联未在FDR校正后保持显著；SDMA和同型精氨酸的关联受肾功能影响且在调整后减弱；限制性立方样条提示主要为线性，部分选定氨基酸如同型精氨酸有非线性证据；经多重检验校正后仅α-氨基己二酸与GDRS???的关联保持显著，其余应解释为探索性。通过将遗传风险建模为连续变量，分析能细致评估剂量-反应关系，聚焦遗传易感性而非显性疾病的氨基酸改变，提示代谢模式可能反映潜在生物学倾向而非继发效应。在缺乏抑郁症状态、严重程度及治疗数据时，发现不能直接与显性抑郁症病例对照研究比较，应解释为遗传易感性的代谢关联。既往氨基酸谱研究异质性高，可能与分析方法和人群差异有关，而抗抑郁治疗会改变谷氨酰胺、犬尿氨酸和谷氨酸相关通路，本研究基于遗传风险评分不捕获疾病活动与治疗效应，更可能反映遗传决定的代谢易感模式。尽管氨基酸常被讨论为抑郁症病理生理的潜在贡献者，但是否为因果机制或继发效应仍不明，在遗传定义风险背景下代谢差异可能反映生物学倾向而非活跃疾病过程。在该心血管队列中，部分氨基酸如ADMA、SDMA、同型精氨酸和低精氨酸可用性已关联心血管风险与死亡，群体代谢组学识别苯丙氨酸及相关代谢物为心血管风险预测因子，Framingham研究认定2-α-氨基己二酸为代谢病发展预测因子，LURIC中不同氨基酸谱关联死亡风险，提示重叠代谢通路可能促成心血管与神经精神表型，但横断面设计不能确立因果关系，生存偏倚可能影响观察模式，未来需整合遗传、代谢组与纵向临床数据及采用孟德尔随机化等澄清生物学相关性。
结论部分翻译：总之，本研究表明抑郁症遗传易感性与心血管队列中的独特血清氨基酸谱相关，其中观察到与α-氨基己二酸一致的逆向关联。SDMA和同型精氨酸的关联受肾功能影响，选定代谢物的非线性关系证据有限。这些发现是关联性的且具有假设生成性质，提示氨基酸代谢可能代表抑郁症相关遗传易感性的代谢关联物，而非显性疾病的后果。未来需整合基因组、代谢组和纵向临床数据的研究，包括孟德尔随机化等方法，以阐明这些通路在抑郁症相关遗传易感性与心肺代谢疾病相互作用中的生物学相关性及潜在因果作用。
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