通过负向调节P65/MMP9通路抑制铁死亡，PCSK9的抑制作用可预防心肌缺血再灌注损伤

《Scientific Reports》：Inhibition of PCSK9 protects against myocardial ischemia-reperfusion injury by suppressing ferroptosis via negative regulation of the P65/MMP9 pathway

　　

摘要

铁死亡是心肌缺血再灌注损伤过程中心肌细胞死亡的重要驱动因素。前蛋白转化酶枯草溶菌素/凝乳蛋白酶9（PCSK9）已被确认为胆固醇代谢的关键调节因子；然而，其在缺血再灌注损伤背景下对心肌细胞死亡，尤其是铁死亡的调控作用仍不明确。通过ELISA方法检测了PCI术后12小时急性心肌梗死患者的血浆PCSK9水平。在雄性SD大鼠中，通过结扎左前降支冠状动脉来诱导心肌缺血再灌注损伤，再灌注后立即给予阿利库单抗或安慰剂。通过经胸超声心动图评估心脏功能，通过组织学染色评估心肌损伤。为检测铁死亡，测定了GSH/GSSG水平、MDA含量、SOD活性以及Fe2?浓度。此外，还进行了心肌RNA测序，以探究PCSK9抑制作用减轻心肌细胞铁死亡的分子机制。PCI术后急性心肌梗死患者的循环PCSK9水平显著升高，并与LDH、CK-MB和cTnI等心肌损伤生物标志物呈正相关。在体内实验中，药物抑制PCSK9可改善心脏功能并减轻心肌病理损伤。转录组分析显示，PCSK9抑制剂组中差异表达的基因多集中在脂质代谢、氧化应激及铁相关通路中。PCSK9抑制作用可减少铁积累和脂质过氧化，恢复抗氧化能力，并纠正缺血再灌注损伤SD大鼠中GPX4、ACSL4和TFR的异常表达。在转录组分析中，MMP9是被改变最显著的基因之一，其过表达会消除PCSK9沉默带来的保护作用。从机制上看，PCSK9与NF-κB p65相互作用并促进其向细胞核转移，从而增强MMP9的转录。我们的研究揭示了PCSK9在心肌缺血再灌注损伤中的新非经典作用——PCSK9作为NF-κB p65/MMP9信号通路的重要的上游调节因子，进而加剧心肌细胞的铁死亡。针对PCSK9–NF-κB p65–MMP9通路可能是治疗心肌缺血再灌注损伤的有效策略。