《Scientific Reports》：Dynamic changes in amygdala and insula responses to the onset and offset of conditioned stimuli during threat learning
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杏仁核（amygdala）和脑岛（insula）是学习如何预期和应对威胁的核心脑区，但它们在恐惧条件化（fear conditioning）不同阶段中的精确作用仍不完全清楚。在本研究中，研究人员使用功能磁共振成像（functional magnetic res
杏仁核（amygdala）和脑岛（insula）是学习如何预期和应对威胁的核心脑区，但它们在恐惧条件化（fear conditioning）不同阶段中的精确作用仍不完全清楚。在本研究中，研究人员使用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）考察了一个大样本（N=286）成年双胞胎在恐惧条件化过程中杏仁核和脑岛的反应。参与者暴露于两个虚拟角色：其中一个（CS+）在50%的获取试次（部分强化）中与轻微电击（US）配对，而另一个（CS?）从未与US配对。在习惯化阶段，杏仁核和脑岛均未区分不同线索。在获取阶段，杏仁核反应在非强化CS+试次（即US被预期但被省略时）的CS+终止时最强且最一致，而脑岛反应在CS起始和CS终止时均能区分CS+与CS?。全脑分析显示，CS起始时的CS区分从早期前脑岛和颞叶区域的参与扩展至随着学习进展的更广泛网络。CS终止时的CS区分（非强化CS+ > CS?）出现在后脑岛，并在后期获取块中扩展至更广泛的、主要对侧网络。体素水平模式相似性分析表明，在获取块之间，事件内相似性（起始-起始；终止-终止）较高，但事件类型间相似性（起始 vs 终止）以及任一CS相关事件与US之间的相似性较低。综合来看，这些发现与威胁学习过程中线索起始、省略相关线索终止和US呈现所对应的大规模激活模式部分不同一致。
威胁学习是生物体生存的基本能力，恐惧条件化（fear conditioning）是研究个体如何从环境线索中预测威胁的经典范式。在该范式中，先前中性线索（条件刺激，CS）通过与厌恶事件（非条件刺激，US）反复配对，转变为威胁预测信号。杏仁核（amygdala）和脑岛（insula）被认为是威胁处理的核心脑区，但它们在恐惧条件化不同阶段（尤其在线索起始和终止时刻）的精确动态作用尚未完全阐明。以往人类神经影像学研究多聚焦于线索起始期的反应，而对US预期时刻（如部分强化设计中非强化CS
+试次的CS终止）的神经反应研究较少，且缺乏对反应时间动态的系统考察。此外，关于同一脑区是否同时参与威胁预测（CS起始）和预测错误（US省略）的争论持续存在。为填补这些空白，研究人员利用功能磁共振成像（fMRI）在大型双胞胎样本（N=286，来自瑞典双胞胎登记处）中开展延迟恐惧条件化实验，系统比较杏仁核和脑岛在习惯化、获取阶段对CS起始和终止的反应，并分析全脑激活模式的事件间相似性。该研究发表在《Scientific Reports》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用3.0T MRI采集脑功能图像，以两个虚拟人物作为条件刺激（CS
+和CS
?），对CS
+进行50%部分强化（50%试次末端施加轻微电击作为US）。样本来自瑞典双胞胎登记处（Swedish Twin Registry）的成年双胞胎（69对同卵、74对异卵，共286人）。分析策略包括：基于解剖学感兴趣区（ROI）的杏仁核和脑岛参数估计提取；全脑体素水平对比分析（FWE校正，p<0.05）；以及事件类型间（CS起始、CS终止、US呈现）的体素模式相似性相关分析。统计模型考虑双胞胎内非独立性，采用聚类稳健推断。
**研究结果**
**Amygdala ROI参数估计**：组水平分析显示，杏仁核在CS起始时的CS区分（CS
+ vs CS
?）在获取阶段并不一致，而是随学习块变化（左侧杏仁核Cue×Block和Cue×Time×Block交互效应显著）。相比之下，杏仁核对非强化CS
+试次终止的反应与CS
?终止的区分随获取进程逐渐出现，右侧杏仁核显示显著的Cue×Time交互效应，从第5-8试次起区分明显。习惯化阶段，杏仁核对CS起始和终止均无区分。
**Insula ROI参数估计**：脑岛在CS起始时即表现出对CS
+与CS
?的差异反应，且随获取块变化（Cue×Time交互效应显著）；CS终止时也观察到类似的学习相关Cue×Time效应，表明脑岛在线索起始和终止阶段均能区分威胁与安全线索。
**全脑分析**：在CS起始对比（CS
+ > CS
?）中，早期（第5-8试次）激活集中于前脑岛和颞上回，随学习进展扩展至双侧脑岛、丘脑、中脑、颞极、额下回、缘上回和额中回等广泛区域。在CS终止对比（非强化CS
+ > CS
?）中，早期激活位于后脑岛和壳核，随后扩展至右侧（US施加对侧）额下回、额中回、角回、顶下小叶、颞中回和尾状核等广泛皮质和皮质下结构。US呈现的反应也呈对侧偏侧化（与CS终止后期模式相似）。模式相似性分析显示，同一事件类型（起始-起始、终止-终止）在不同获取块间的空间激活模式高度一致（r=0.48–0.92），而不同事件类型间（起始 vs 终止，以及CS相关事件 vs US）的相关性较低（r=?0.18–0.50），表明各事件类型具有部分不同的全脑激活模式。
**讨论与结论**
讨论部分指出，杏仁核和脑岛在威胁学习中表现出不同的动态激活模式：杏仁核对威胁预期时刻（CS终止）更敏感，而在CS起始阶段无一致区分；脑岛则在CS起始和终止阶段均表现出强烈区分。全脑分析表明，CS终止反应随学习进展扩展至更广泛的对侧网络，而CS起始反应相对集中于预期和情绪显著性区域。事件间模式相似性低，提示威胁预测（CS起始）、威胁省略（CS终止）和直接厌恶体验（US）可能涉及部分不同的神经过程。局限性包括：样本为双胞胎，需在更广泛人群中验证；fMRI时间分辨率有限；未考察消退阶段。
结论翻译：总之，条件线索的起始和终止与学习过程中不同的BOLD激活模式相关。杏仁核ROI估计值在非强化CS
+试次（即US被预期但被省略时）的CS
+终止时表现出最一致的CS区分，而脑岛ROI估计值在CS起始和CS终止时均能区分CS
+与CS
?。全脑分析进一步表明，CS起始和CS终止对比在获取块中涉及部分不同的大规模网络。综合来看，这些结果与威胁学习过程中杏仁核和脑岛在不同事件类型中的差异化参与一致，同时强调仅凭BOLD-fMRI进行机制推断时需谨慎。
