综述：先天性免疫监视与核酸感应：呼吸系统感染性疾病中炎症性细胞死亡的守门人

《Pharmacological Research》：Innate immune surveillance and nucleic acid sensing: Gatekeepers of inflammatory cell death in respiratory infectious diseases

　　

由病毒病原体（包括甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒和SARS-CoV-2）以及细菌病原体引起的呼吸道感染，仍然是导致全球发病率和死亡率的主要因素。这些感染的结局在很大程度上取决于宿主先天性免疫系统如何检测病原体衍生的核酸并调节随后的炎症反应。位于内体和胞浆区室中的模式识别受体，包括Toll样受体、RIG-I样受体、黑色素瘤缺失蛋白2和Z-DNA结合蛋白1，以及环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子通路，能够识别病毒和细菌核酸并启动信号级联反应，从而促进细胞因子产生和抗微生物防御。然而，失调的PRR激活会引发炎症性程序性细胞死亡（PCD），包括细胞凋亡、细胞焦亡、程序性坏死和PANoptosis。本综述总结了核酸感应在呼吸道感染过程中如何编排炎症性细胞死亡的最新研究进展，特别强调了决定疾病结局的病原体特异性和细胞类型特异性机制。研究人员进一步强调了这些通路的双重性质：它们对于清除病原体至关重要，但过度激活时也会驱动免疫病理学。明确核酸感应通路如何在呼吸道感染中塑造炎症性细胞死亡，可能有助于指导宿主导向的治疗策略，在清除病原体的同时保护肺功能。总体而言，该领域仍受到以病毒为中心和以小鼠为主的临床前研究优势的限制，而呼吸道感染期间的细菌核酸感应机制仍不明确。未来的研究应将主要的细菌感染模型与具有人类相关性的呼吸道上皮系统相结合，以便更好地将PRR介导的免疫机制转化为宿主导向的治疗策略。

本文总结了核酸感应模式识别受体在呼吸系统感染中调节炎症性细胞死亡机制的最新研究进展，重点探讨了程序性细胞死亡的主要形式、呼吸道内的PRRs、细胞类型特异性反应，以及决定疾病进展与临床结局的病原体特异性机制。

分类与机制
程序性细胞死亡（PCD）在宿主防御和疾病发病机制中起着至关重要的作用。细胞凋亡是一种非裂解性的程序性细胞死亡，其特征包括细胞收缩、染色质凝聚和膜起泡。它可以通过由Bcl-2蛋白家族调控的内在线粒体途径激活，导致细胞色素c释放、凋亡体形成以及起始caspase-9的激活；也可通过由胞外死亡配体结合死亡受体而触发的外在途径激活，进而招募Fas相关死亡结构域（FADD）并激活caspase-8。
细胞焦亡是由gasdermin家族蛋白介导的裂解性炎症细胞死亡。在经典途径中，caspase-1切割gasdermin D（GSDMD）以释放成孔N端片段；而在非经典途径中，胞内脂多糖（LPS）直接激活caspase-4/5（人源）或caspase-11（鼠源）独立诱导GSDMD切割。此外，caspase-3依赖性的gasdermin E（GSDME）切割也可作为细胞凋亡与焦亡间的分子开关。
程序性坏死通常在caspase-8活性受抑时诱发，受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3形成坏死体，导致混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）磷酸化、寡聚化并易位至质膜引发破裂。
PANoptosis则是一种整合了焦亡、凋亡和坏死特征的炎症性死亡方式，由多蛋白复合物PANoptosome组装驱动。

核酸感应模式识别受体的定位与功能
PRRs在先天性免疫中负责识别病原体相关分子模式。内体PRRs如Toll样受体3、7、8、9（TLR3/7/8/9）检测内吞途径中的双链RNA、单链RNA和未甲基化的CpG DNA。胞浆PRRs包括视黄酸诱导基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相关基因5（MDA5），它们分别检测短/长双链RNA并通过线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）传导信号；干扰素γ诱导蛋白16（IFI16）和环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子通路感应双链DNA（dsDNA）；ZBP1识别Z型核酸。这些传感器的激活不仅诱导产生干扰素和促炎细胞因子，还直接调控多种程序性细胞死亡，在限制病原体复制的同时塑造呼吸道感染的临床结局。

呼吸道先天性免疫监视
呼吸道黏膜构建了由上皮细胞、免疫细胞和基质细胞组成的多层免疫监视网络。气道上皮细胞表达内体TLRs和胞质核酸传感器。其中，肺泡II型上皮细胞在维持表面活性物质稳态的同时充当免疫前哨；肺泡巨噬细胞作为常驻吞噬细胞，表达广泛的PRRs，能够启动干扰素反应和细胞死亡途径；树突状细胞连接先天和适应性免疫；浸润的中性粒细胞释放中性粒细胞胞外诱捕网，可激活巨噬细胞中的cGAS依赖性信号传导。各细胞群协同作用，共同决定了保护性免疫与过度炎症性死亡之间的平衡。

病毒感染中的细胞特异性感应与死亡机制
在甲型流感病毒（IAV）感染中，Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）是感应病毒Z-RNA的核心调节因子，在不同细胞中介导截然不同的下游反应。在骨髓衍生巨噬细胞等免疫细胞中，ZBP1通过Zα2结构域起始PANoptosis，并协同E3泛素连接酶TRIM34增强NF-κB依赖的炎症反应。此外，病毒诱导损伤释放的线粒体DNA会进一步激活AIM2炎症小体。而在鼠胚成纤维细胞中，ZBP1主要驱动依赖于RIPK3-MLKL的程序性坏死。相反，在肺上皮细胞中，ZBP1则偏好利用RIPK1-caspase-8轴协调抗病毒细胞凋亡。此外，上皮细胞还广泛依赖gasdermin介导的焦亡，且IFI16能作为非常规RNA传感器识别病毒RNA，通过STING-TBK1-IFN-β级联反应抑制病毒复制。
呼吸道合胞病毒（RSV）的致病机制与核酸感应及炎症死亡密切相关。在免疫细胞中，RSV衍生的双链RNA中间体诱导TLR3表达，单核细胞衍生树突状细胞中持续的TLR3信号不仅参与急性抗病毒反应，还驱动远期IL-33介导的2型免疫病理损伤。TLR7在浆细胞样树突状细胞中介导早期IFN-α保护反应，但持续激活则会导致炎症损伤。在非免疫的上皮细胞中，TLR3介导对病毒RNA的识别及IFN-β、TNF-α等因子的产生；而RIG-I对5'-三磷酸化RNA的识别则负责诱导关键干扰素刺激基因（ISGs）表达从而限制病毒复制。
在SARS-CoV-2感染中，干扰素反应表现出双重特征。在免疫细胞中，病毒ssRNA通过TLR7和TLR8被识别，从而诱导干扰素产生，但重症患者常伴发此类感应通路的受损。此外，病毒利用神经多肽-1抑制浆细胞样树突状细胞的抗病毒IFN-α分泌并促进IL-6释放，实现免疫逃逸。在上皮细胞中，病毒dsRNA激活MDA5-MAVS-IFN通路并引发STAT1磷酸化，建立抗病毒状态。SARS-CoV-2还在人肺泡上皮细胞中触发NLRP3炎症小体激活与GSDMD依赖性焦亡，进而驱动PANoptosis介导的急性肺损伤。

细菌感染中的核酸感应与细胞死亡机制
PRR介导的感应同样在结核分枝杆菌和肺炎链球菌等细菌感染中发挥重要作用。在感染结核分枝杆菌的巨噬细胞中，MDA5表达显著上调。尽管MDA5缺失会降低IL-1β分泌，却能增强宿主限制胞内细菌生长的能力，提示该传感器在特定条件下可能促进细菌持留。在感染肺炎链球菌时，宿主防御依赖TLR9对细菌DNA的识别，以及TLR7/TLR13对细菌RNA的协同感应。尽管单一受体缺失影响有限，但多受体联合缺陷会导致中性粒细胞应答严重受损及宿主致死率显著提升，这表明GM-CSF分化炎症巨噬细胞高度依赖上述PRR信号传导以诱导IL-12p70产生和进行抗菌防御。