综述：细胞炎症中的线粒体动态与代谢调控：从机制到精准治疗

《Pharmacology & Therapeutics》：Mitochondrial dynamics and metabolic regulation in cellular inflammation: From mechanisms to precision therapeutics

　　

摘要

除了在生物能量生成中的传统作用外，线粒体如今还被视为调控先天免疫反应的关键信号平台。在线粒体功能中起核心作用的是其动态平衡——即分裂与融合之间的可控状态——这一平衡机制是决定细胞命运和免疫状态的重要结构与热力学调控因素。大量证据表明，由Dynamin相关蛋白1（Drp1）驱动的病理性线粒体分裂是多种炎症疾病的特征表现。从机制上看，破碎的线粒体会释放损伤相关分子模式（DAMPs），并导致急性ATP水平下降，通过降低ATP水解势能（ΔGATP）从而“许可”NLRP3炎症小体的激活。近期的研究进展重新定义了这一机制，区分了物理性损伤与代谢性触发因素，比如通过YME1L-SLC25A33轴产生的嘧啶失衡。此外，DAMPs的免疫原性具有很强的情境依赖性；含有核糖核苷酸的氧化或“脆弱”线粒体DNA可作为高效免疫原，激活cGAS-STING等胞质传感器。越来越多的证据表明，内体与线粒体之间的相互作用、细胞间线粒体转移以及脂质介导的代谢重编程，对巨噬细胞的极化及组织稳态有着重要影响。相反，促进线粒体融合并加强质量管控有助于维持细胞器的完整性，减轻炎症级联反应。本综述系统梳理了当前相关研究，揭示了细胞器结构与代谢信号传导之间的分子关联。通过探讨其在败血症、神经炎症、骨关节炎和癌症中的作用，本文评估了调节线粒体动态的各种药物策略的潜力——从直接的Drp1抑制剂和非fractionated肝素，到代谢稳定剂（如GLP-1受体激动剂）、多靶点干扰剂（如抗霉素A）、靶向纳米医学以及基于信号传导的线粒体移植技术——将这些策略视为精准药物学领域的重要发展方向。

章节节选

引言：线粒体作为炎症枢纽

数十年来，人们几乎仅从生物能量生成的视角来理解线粒体，将其视为通过氧化磷酸化途径合成三磷酸腺苷（ATP）的细胞能量工厂。然而，这一观念已发生显著变化。如今，线粒体被重新定义为处于细胞代谢与细胞内信号传导交汇处的关键信号平台（Andrieux等人，2021年；Newman与Shadel，

线粒体动态的基本机制

线粒体网络的精妙性与适应性源于其固有的可塑性，而这种可塑性则由专门负责促进线粒体融合与分裂的蛋白质机器之间精细调控且相互对立的活动所决定。这些过程中的关键蛋白质详见表1。

机制：线粒体动态如何引发炎症

虽然线粒体动态是细胞应激反应的重要整合节点，但必须认识到，这种结构重组实际上是由上游的病理因素驱动的，比如持续的氧化应激或钙离子过载。因此，那些病态上偏向于分裂状态的线粒体网络，具备启动多种不同炎症信号级联反应的能力。本节将详细分析线粒体的结构状态是如何

炎症性疾病中的病理生理后果

线粒体稳态的破坏是多种人类疾病发病机制中的重要因素。不过，这种细胞器功能障碍并非孤立出现，线粒体实际上充当着核心信号整合器，将上游的损伤因素——主要是严重的氧化应激和异常的钙离子动态——转化为广泛的组织损伤。具体机制因器官而异，这反映了不同器官独特的代谢需求和细胞脆弱性

针对线粒体动态的治疗策略

鉴于有大量证据表明异常的线粒体动态与炎症性疾病密切相关，针对这一机制开展治疗已成为一种极具前景的策略。相关方法包括广谱药物抑制剂，以及高度特异性的代谢和生物制剂干预措施，具体内容见表4，并在图4中加以展示。

结论与未来方向

本综述总结了快速发展的线粒体免疫学领域的研究进展，深入分析了在线粒体与炎症相互作用机制中的复杂细节，突破了传统认知框架。我们阐述了该领域从简单的“分裂等于炎症”模型，向对精确信号传导机制的深入理解的发展历程，包括通过ΔGATP下降实现NLRP3炎症小体的热力学“代谢许可”机制（Saller等人，2025年），以及相关关键因素的作用

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CRediT作者贡献说明

Woo Hyun Park： 文章撰写——审阅与编辑，文章撰写——初稿创作，可视化处理，结果验证，研究指导，数据整理，概念构思。

伦理审批情况

无需审批。

资金支持情况

本研究未获得任何公共机构、商业机构或非营利组织提供的专项资助。

未引用参考文献

Li等人，2024年

Park，2025b年

Zhong等人，2023年

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

术语表

线粒体免疫学：将线粒体生物学作为先天免疫信号通路的核心调控因子进行系统性研究的学科。

代谢许可机制：一种生化调控机制，指某种特定的代谢状态，如急性ATP水平下降（尤其是ATP水解势能ΔGATP的降低），是启动特定炎症级联反应（如NLRP3炎症小体激活）的必要条件。

DAMPs（损伤相关分子模式）：指那些在细胞内正常存在，但当释放到细胞外环境或发生异常位移时