《ESMO Gastrointestinal Oncology》：The Danish randomized trial of trifluridine–tipiracil and bevacizumab in metastatic colorectal cancer: final survival and post hoc neutropenia and quality-of-life analyses
编辑推荐：
摘要
背景
研究人员于2020年发表了首个随机试验，证实在化疗难治性转移性结直肠癌中，曲氟尿苷–替匹嘧啶（FTD–TPI）联合贝伐珠单抗较FTD–TPI单药具有疗效优势。本研究旨在：（i）分析最终生存数据；（ii）开展化疗诱导性中性粒细胞减少（CIN）的预
摘要
背景
研究人员于2020年发表了首个随机试验，证实在化疗难治性转移性结直肠癌中，曲氟尿苷–替匹嘧啶（FTD–TPI）联合贝伐珠单抗较FTD–TPI单药具有疗效优势。本研究旨在：（i）分析最终生存数据；（ii）开展化疗诱导性中性粒细胞减少（CIN）的预后作用事后分析；（iii）在事后分析中评估体能状态（PS）恶化时间，作为与生活质量相关的指标。
材料与方法
采用Kaplan–Meier方法和Cox比例风险模型分析纳入试验的全部93例患者的最终生存数据。将CIN建模为时变协变量。
结果
FTD–TPI联合贝伐珠单抗组的无进展生存期为4.6个月［95%置信区间（CI）3.7-6.5］，而FTD–TPI组为2.4个月（95% CI 1.8-3.6）；风险比（HR）为0.47（95% CI 0.31-0.73）。FTD–TPI联合贝伐珠单抗组的总生存期为10.0个月（95% CI 8.1-12.7），而FTD–TPI组为6.0个月（95% CI 5.5-7.9）；HR为0.55（95% CI 0.36-0.84）。CIN与疾病进展风险降低相关；FTD–TPI组HR为0.32（95% CI 0.15-0.70），FTD–TPI联合贝伐珠单抗组HR为0.22（95% CI 0.10-0.52）。CIN亦与死亡风险降低相关：FTD–TPI组HR为0.62（95% CI 0.39-0.97），FTD–TPI联合贝伐珠单抗组HR为0.64（95% CI 0.35-1.17）。接受FTD–TPI联合贝伐珠单抗治疗的患者至PS恶化至≥2的时间更长：HR为0.39（95% CI 0.25-0.61）。
结论
研究结果支持FTD–TPI联合贝伐珠单抗相较FTD–TPI单药在延长生存和维持PS方面具有优越性。CIN与更优的生存结局相关。
该文发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》，是在既往丹麦研究者发起的开放标签、随机Ⅱ期试验基础上，对最终随访结果及预设外探索性问题进行的系统再分析。研究聚焦于化疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）的后线治疗。结直肠癌是全球高负担恶性肿瘤之一，近半数患者在初诊时即存在转移，或在病程中进展为转移性疾病。尽管一线和二线标准治疗通常包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康、奥沙利铂，并可联合抗表皮生长因子受体或抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，但相当一部分患者最终进入标准化疗失败阶段。对于这部分人群，如何在后线治疗中继续延长生存、维持功能状态并改善治疗获益识别，始终是临床重要问题。
曲氟尿苷–替匹嘧啶（FTD–TPI）已成为晚期后线治疗的重要组成部分。既往研究表明，FTD–TPI单药较最佳支持治疗可带来有限但明确的总生存获益，而进一步联合贝伐珠单抗后，其疗效在多个前瞻性研究中得到增强。研究人员在2020年首次报道，FTD–TPI联合贝伐珠单抗较FTD–TPI单药可改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），随后Ⅲ期SUNLIGHT试验进一步证实了这一结论，并推动该联合方案获批用于既往接受治疗的mCRC。然而，尽管疗效基础已经较为坚实，仍存在两个关键问题：其一，能否找到有助于判断治疗获益的生物标志物；其二，除生存之外，治疗是否能够延缓患者体能状态下降，从而间接反映生活质量（QoL）获益。化疗诱导性中性粒细胞减少（CIN）此前多次被报道与更好生存相关，但多数研究未充分处理其作为治疗后事件所带来的“不死时间偏倚”；此外，原始试验未直接评估QoL，也限制了对患者功能获益的判断。因此，本研究开展最终生存更新，并对CIN及体能状态（PS）恶化时间进行事后分析。
在方法学上，研究纳入原随机试验全部93例患者，按1∶1分配至FTD–TPI单药组（47例）或FTD–TPI联合贝伐珠单抗组（46例），数据截止于2025年9月9日，所有患者均进入分析。研究使用Kaplan–Meier法估计PFS、OS及PS恶化至WHO PS ≥2的时间，并采用Cox比例风险模型比较组间差异。针对CIN，研究将其作为时变协变量纳入多变量时变Cox模型，以校正不死时间偏倚；调整变量包括转移性疾病诊断时间、年龄、性别和转移灶数量，并进行了按CTCAE分级及加入基线衍生中性粒细胞/淋巴细胞比值（dNLR）的敏感性分析。样本来源为丹麦研究者发起的随机Ⅱ期试验队列。
研究结果部分可概括如下。
Final survival outcomes from the Danish randomized phase II trial of FTD–TPI with or without bevacizumab
这一部分基于全部最终随访数据，对联合治疗与单药治疗的生存结局进行更新。结果显示，FTD–TPI联合贝伐珠单抗显著延长PFS，中位PFS分别为4.6个月与2.4个月，HR = 0.47，提示联合方案将进展或死亡风险降低53%。在OS方面，联合组中位OS为10.0个月，单药组为6.0个月，HR = 0.55，提示死亡风险降低45%。与研究人员最初发表的结果相比，最终分析不仅维持了结论方向，而且联合治疗优势略有增强。研究同时指出，丹麦试验与SUNLIGHT试验结果总体一致，支持该联合方案在既往治疗后mCRC中的后线标准地位。
Post hoc analyses of CIN as a prognostic factor of treatment efficacy
这一部分重点评估CIN与疗效的相关性，并采用时变模型降低偏倚影响。首先，在发生频率上，联合组任何级别CIN更常见，且3-4级CIN比例也更高。随后，在FTD–TPI单药组中，任意时间发生任何级别CIN与进展风险显著下降相关，HR = 0.32；模型预测显示，若治疗首月内出现CIN，中位PFS可由2.6个月提高至3.6个月。在FTD–TPI联合贝伐珠单抗组，CIN与进展风险下降的关联更为显著，HR = 0.22；若首月出现CIN，预测中位PFS可由3.6个月提高至6.9个月。就OS而言，FTD–TPI单药组中CIN与死亡风险显著下降相关，HR = 0.62；首月出现CIN时，预测中位OS由7.3个月增至9.7个月。联合组中，CIN与OS风险下降方向一致，但未达到统计学显著性，HR = 0.64；模型预测中位OS由10.0个月增至14.8个月。进一步敏感性分析表明，无论将CIN按CTCAE 0-2级与3-4级重新分类，还是在模型中加入dNLR作为连续协变量，CIN与PFS及OS的相关方向基本稳定。这说明，在处理不死时间偏倚后，CIN与更好结局的关联依然存在。
Post hoc analyses of time to deterioration to PS ≥2 as a QoL-associated measure
这一部分从功能状态角度评估治疗获益。由于原试验未直接收集QoL量表，研究采用从随机化到WHO PS恶化至≥2的时间，作为与QoL相关的替代指标。结果显示，联合组在这一结局上显著优于单药组，中位时间分别为6.9个月和3.4个月，HR = 0.39。即使在多变量模型中校正基线PS后，差异仍保持显著，HR = 0.40。该结果提示，联合治疗不仅延缓肿瘤进展和死亡，也能更长时间维持患者日常功能状态。
讨论部分对上述结果进行了集中总结。首先，最终生存数据进一步确认了联合方案优于FTD–TPI单药，且与SUNLIGHT试验方向一致。其次，关于CIN，研究显示其与PFS改善在两组中均存在显著相关，而与OS改善的统计学显著性仅见于单药组。论文认为，这可能与样本量波动有关，因为两组OS的HR量级相近；也可能说明CIN更直接反映足够的FTD暴露，而OS受后续治疗和进展后因素影响更大。研究还指出，低基线中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）或dNLR可能同时关联更佳预后及更高CIN发生概率，但敏感性分析未见其实质改变CIN的效应估计。作者强调，本研究是少数采用时变Cox模型分析CIN的研究之一，也是首个基于随机试验数据完成此分析的研究，但由于属于事后探索性分析，不能据此作出因果推断。CIN发生于治疗开始之后，因此并不适用于治疗前筛选患者，而更适合作为治疗期间药物暴露和疗效相关性的线索。论文进一步指出，CIN不应孤立用于治疗决策，但其与更优结局的关联提示，未来可探索在维持足够FTD暴露前提下，通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等策略管理中性粒细胞减少，以平衡剂量强度与安全性。本研究中无患者接受G-CSF。
在PS恶化时间分析方面，讨论指出联合治疗延缓了PS下降，这与SUNLIGHT试验的趋势一致，但本研究两组PS恶化时间均较SUNLIGHT更短，研究人员认为这可能与入组人群既往治疗线数更多有关。总体而言，该结果补充了单纯生存终点之外的临床价值，即联合方案不仅延长生命，也在一定程度上延缓功能衰退。
研究结论部分可译为：最终生存数据证实，在转移性结直肠癌中，FTD–TPI联合贝伐珠单抗在PFS和OS两方面均优于FTD–TPI单药。此外，事后分析显示，与FTD–TPI单药组相比，FTD–TPI联合贝伐珠单抗组恶化至PS ≥2的时间更长。采用可消除不死时间偏倚的方法进行的事后分析表明，CIN与PFS改善存在统计学显著相关，而CIN与OS增加的统计学显著相关性仅见于FTD–TPI组。这些结果进一步补充了CIN与更优治疗结局之间已被建立的联系。为进一步明确以中性粒细胞减少为导向的给药调整能否安全改善结局，仍需开展前瞻性试验。
综上，这篇论文在既有随机对照证据基础上完成了成熟生存随访，并以更严谨的统计策略重新审视了CIN这一潜在预后指标，同时补充了与生活质量相关的功能结局。研究的核心价值在于三点：确认FTD–TPI联合贝伐珠单抗在化疗难治性mCRC后线治疗中的持续优势；提示CIN在校正不死时间偏倚后仍与较优疗效相关；证明联合方案能够更长时间维持WHO PS，从而增强其临床应用意义。
