《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Transarterial chemoembolization (TACE) with or without immune checkpoint inhibitors in unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized clinical trials☆
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背景：经动脉化疗栓塞（TACE）是不可切除肝细胞癌（HCC）中期的标准治疗方案，但单纯TACE治疗下的无进展生存期（PFS）仍有限。近期多项随机临床试验评估了TACE联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。研究人员开展此项随机试验的Meta分析，旨在比较TAC
背景：经动脉化疗栓塞（TACE）是不可切除肝细胞癌（HCC）中期的标准治疗方案，但单纯TACE治疗下的无进展生存期（PFS）仍有限。近期多项随机临床试验评估了TACE联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。研究人员开展此项随机试验的Meta分析，旨在比较TACE联合ICIs与单纯TACE治疗不可切除HCC的疗效与安全性。材料与方法：系统检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、美国临床肿瘤学会及欧洲肿瘤内科学会数据库，检索时限自建库至2025年12月15日，末次更新于2026年6月3日，纳入比较TACE联合或不联合ICIs治疗不可切除HCC的随机临床试验。结局指标包括PFS、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性。采用R软件（版本4.5.2，R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行随机效应Meta分析。结果：共纳入6项随机临床试验（EMERALD-1、EMERALD-3、Jia等、LEAP-012、TALENTACE及CARES-005），涉及2439例患者。与单纯TACE相比，联合治疗可改善PFS[风险比（HR）0.63，95%置信区间（CI）0.52-0.77，P<0.01]及ORR（风险比1.45，95%CI 1.31-1.61，P<0.001）。OS获益呈临界显著性（HR 0.85，95%CI 0.73-0.99，P=0.04），但受限于事件数据尚未成熟。联合治疗组的任意级别不良事件（AEs）、≥3级AEs、严重不良事件及治疗中止发生率均更高。结论：在不可切除HCC患者中，TACE联合ICIs较单纯TACE可提高PFS及缓解率，但伴随毒性增加。OS获益呈临界显著性，需谨慎解读，仍需更长时间的随访验证。
引言
肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。约80%的患者确诊时已处于不可切除阶段，预后较差，保守治疗下的5年总生存率仅约9.6%。2025年巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期更新将中期肝细胞癌（BCLC B期）定义为结节数>3个或≤3个但至少1个病灶>3cm，该阶段患者异质性较高，可分为三类：符合扩大标准的肝移植候选者、肝功能保留适合TACE等局部区域治疗者，以及弥漫性/广泛病变需接受系统治疗者。此次更新同时强调个体化评估TACE适用性，以及在无法治疗的进展时及时转换为系统治疗，强化了治疗阶段迁移的理念。随机证据已证实TACE可改善不可切除HCC患者的生存，早期试验显示其可将2年生存率提高，客观缓解率（ORR）约为35%，后续研究报道单纯TACE的中位无进展生存期（PFS）约为5-8个月。在晚期HCC（BCLC C期），系统治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成药物或双ICI方案[抗PD-1/PD-(L)1联合抗CTLA-4]，较酪氨酸激酶抑制剂显著改善了临床结局。TACE联合ICIs存在充分的生物学依据：TACE可诱导肿瘤抗原释放并上调PD-L1表达，促进免疫细胞浸润肿瘤微环境，潜在增强肿瘤控制效果；同时抗血管生成药物可促进肿瘤血管正常化，利于免疫细胞转运。近期多项随机临床试验评估了上述联合方案作为不可切除中期HCC的一线治疗，包括EMERALD-1（度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗联合TACE）、EMERALD-3（度伐利尤单抗联合曲美木单抗联合TACE）、LEAP-012（仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合TACE）、TALENTACE（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗按需联合TACE）、CARES-005及Jia等的研究（卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼联合TACE）。本研究通过系统评价与Meta分析，评估TACE联合ICIs（伴或不伴抗血管生成药物）治疗不可切除HCC的疗效与安全性，分析肿瘤应答、生存及安全性结局，并探索不同临床亚组的治疗效应差异。
材料与方法
本研究遵循《Cochrane干预措施系统评价手册》及《系统评价与Meta分析优先报告条目》（PRISMA）指南，研究方案已在PROSPERO注册（编号CRD420251033775）。检索策略与数据收集方面，系统检索建库至2026年6月3日的PubMed、Cochrane图书馆、Embase、欧洲肿瘤内科学会数据库及美国临床肿瘤学会会议库，检索词包括“经动脉”“化疗栓塞”“局部治疗”“TACE”“不可切除”“肝细胞癌”“HCC”“系统治疗”，未限制发表时间及研究类型，完整检索策略见在线补充表S2。由两名研究者独立筛选文献、提取数据并评估研究质量，分歧通过共识或第三方研究者仲裁解决。纳入标准为比较TACE联合ICIs（伴或不伴抗血管生成药物）与单纯TACE治疗不可切除HCC的随机临床试验，且至少报告一项预设结局，不限制发表年份、人群特征及样本量，会议摘要与报告亦符合要求。排除标准为真实世界研究、非随机试验、综述、病例报告、病例系列、病例对照研究、临床前研究、无结果的在研试验、对照组含非单纯TACE方案的试验，以及非英文全文无法获取的研究。干预措施为TACE联合ICIs。主要结局为PFS，次要结局包括ORR、OS、任意级别AEs发生率、≥3级AEs发生率、因AEs导致的治疗中止率及导致死亡的治疗相关AEs发生率。探索性亚组分析基于BCLC分期（A、B、C期）、Child-Pugh A级、病因[乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、非病毒]及甲胎蛋白（AFP）水平（>400 ng/ml vs ≤400 ng/ml）开展，纳入标准取决于各试验的报告情况。研究质量采用Cochrane偏倚风险工具2（RoB 2）评估，由两名研究者独立完成，最终分为低偏倚风险、部分存疑、高偏倚风险三类，覆盖随机化过程偏倚、偏离干预偏倚、结局数据缺失偏倚、结局测量偏倚及结果报告选择偏倚五个领域。统计分析采用R软件（版本4.5.2）的meta及metafor包完成，二分类结局采用Mantel-Haenszel法的随机效应模型，时间-事件结局采用逆方差加权法的随机效应模型。二分类结局以风险比（RR）及95%CI表示，时间-事件结局采用各研究报告的HR及95%CI合并分析。异质性采用I2统计量评估，I2>50%提示存在显著异质性。
结果
初检获得2434条记录，去重后经标题摘要筛选及全文评估，最终纳入6项II-III期随机临床试验。基线特征方面，共纳入2439例不可切除HCC患者，中位年龄57-67岁，男性占62.6%（1528例）。病因以HBV为主（61.7%，1505例），其次为非病毒病因（34.1%，832例）。BCLC分期以B期为主（58.9%，1439例），其次为A期（24%，586例）及C期（16.7%，407例），基线肿瘤负荷评分>7分者占54.8%（1337例）。所有研究均以单纯TACE为对照组，试验组TACE联合的系统方案包括：卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼（CARES-005及Jia等研究，分别纳入100例及214例）、度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗（EMERALD-1，204例）、度伐利尤单抗联合曲美木单抗联合仑伐替尼（EMERALD-3，293例）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（LEAP-012，237例）、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（TALENTACE，171例）。疗效终点方面，PFS合并分析显示联合治疗显著获益（HR 0.63，95%CI 0.52-0.77，P<0.01），研究间存在显著异质性（I2=66.0%）；ORR合并分析同样支持联合治疗（RR 1.45，95%CI 1.31-1.61，P<0.001），异质性较低（I2=7.9%）；OS合并分析显示联合治疗呈临界获益（HR 0.85，95%CI 0.73-0.99，P=0.04）。亚组分析中，PFS获益在BCLC A期（HR 0.77，95%CI 0.68-0.87，P=0.01）、BCLC B期（HR 0.71，95%CI 0.55-0.92，P=0.02）、Child-Pugh A级（HR 0.74，95%CI 0.54-0.99，P=0.05）、HBV相关HCC（HR 0.67，95%CI 0.52-0.86，P=0.01）、非病毒病因HCC（HR 0.76，95%CI 0.59-0.99，P=0.04）、AFP>400 ng/ml（HR 0.69，95%CI 0.51-0.94，P=0.03）及AFP≤400 ng/ml（HR 0.72，95%CI 0.61-0.86，P=0.01）人群中均显著；而在BCLC C期（HR 0.59，95%CI 0.30-1.17，P=0.10）及HCV相关HCC（HR 0.88，95%CI 0.46-1.68，P=0.61）人群中未观察到统计学显著获益。安全性终点方面，联合治疗组任意级别AEs（RR 1.14，95%CI 1.04-1.25，P=0.007）、≥3级AEs（RR 2.20，95%CI 1.72-2.81，P<0.001）、因AEs导致的治疗中止（RR 5.02，95%CI 1.43-17.68，P<0.012）及导致死亡的治疗相关AEs（RR 2.45，95%CI 1.16-5.17，P=0.019）发生率均显著高于单纯TACE组。质量评估显示，EMERALD-1及LEAP-012符合所有RoB 2预设标准，归为低偏倚风险；CARES-005、EMERALD-3、Jia等研究为开放标签，在偏离干预领域存在部分存疑，归为部分存疑；TALENTACE研究中TACE为按需给药，在该领域为高偏倚风险，整体归为部分存疑。留一法敏感性分析显示，逐一剔除单项研究后PFS及ORR的合并结果无显著变化；排除未发表试验、仅纳入亚洲人群的试验及按需TACE试验的敏感性分析亦显示结果稳健。
讨论
本系统评价与Meta分析纳入6项随机试验共2439例患者，证实TACE联合ICIs（伴或不伴抗血管生成药物）较单纯TACE可显著改善不可切除HCC患者的PFS及ORR，OS获益呈临界显著性。OS获益的不确定性可能源于多项研究的事件数据尚未成熟，以及合并不同试验的时间-事件估计值面临的随访时长、事件数、进展后后续治疗、潜在非比例风险及人群异质性等挑战。亚组分析显示PFS获益在多数临床亚组中一致，包括BCLC A/B期、不同AFP水平患者，且在HBV相关HCC中的获益幅度大于非病毒病因，可能反映肿瘤免疫生物学的差异；但BCLC C期及HCV相关HCC亚组未观察到显著获益，受限于样本量较小及置信区间较宽，需谨慎解读。上述结果支持联合治疗在多数临床亚组中的普适性，同时也凸显了不可切除HCC的高度异质性。TACE作为不适合根治性治疗的中期HCC的核心局部区域治疗手段，通过肝动脉直接递送化疗及栓塞剂诱导缺血性坏死与细胞毒性肿瘤死亡，但其疗效受限于药物渗透不足、肝失代偿风险及治疗抵抗，后者与肿瘤微环境的免疫抑制及异质性密切相关。ICIs已彻底改变晚期HCC的治疗格局，IMbrave150、HIMALAYA、CheckMate 9DW、CARES-310、ORIENT-32等多项研究证实了不同ICI单药或联合方案的优效性。免疫治疗疗效与肿瘤微环境的免疫表型密切相关，“热肿瘤”应答更佳，TACE可通过促进抗原释放、免疫原性细胞死亡及PD-L1上调，将免疫抑制微环境转化为免疫应答状态，为联合治疗提供了生物学基础，但目前临床数据尚无法明确联合效应为协同作用还是简单相加，需进一步探索以优化治疗时序决策。与既往仅纳入3项III期试验且安全性分析局限于≥3级AEs的Meta分析相比，本研究检索范围更广、纳入人群更大，且全面评估了安全性结局，除证实PFS与ORR获益外，还发现联合治疗任意级别AEs、严重AEs及治疗中止率更高。需注意，合并不同PD-1/PD-(L)1药物、抗VEGF/抗血管生成药物及TACE给药方案的安全性结果为复合数据，解读需谨慎，未来试验需细化毒性报告以指导临床决策。后续研究应聚焦于优化治疗时序、阐明耐药机制、识别获益与毒性预测标志物，多项在研试验将进一步明确ICIs与TACE的最佳整合模式。尽管本研究聚焦TACE，但ICIs联合局部区域治疗的理念或可推广至经动脉放射栓塞（TARE）及立体定向体部放疗（SBRT）等其他手段，这些疗法同样可能重塑肿瘤免疫微环境，但其联合方案的疗效、安全性、最佳时序及人群选择仍需前瞻性研究验证。本研究存在一定局限性：两项试验（Jia等及TALENTACE）仅以会议摘要形式发表，待全文刊出；所有纳入试验的生存数据均不成熟，限制了OS估计的准确性；部分分析存在异质性，源于药物组合、TACE给药方案（按需vs固定窗口）、试验设计及基线特征的差异；缺乏个体患者数据，限制了亚组分析的深度，尤其无法比较亚裔与西方人群、病因特异性分析及后续系统治疗对OS的影响；EMERALD-3为三臂试验，为避免对照组重复计数，仅纳入度伐利尤单抗联合曲美木单抗联合仑伐替尼+TACE vs 单纯TACE的比较，未能评估度伐利尤单抗联合曲美木单抗单药的贡献。尽管存在上述局限，本研究基于6项随机试验2439例患者的最高等级证据，全面评估了TACE联合ICIs治疗不可切除HCC的疗效与安全性，支持联合策略在中期HCC中的应用前景，但最优方案、时序及人群选择仍需进一步探索。
结论
本随机试验的Meta分析证实，不可切除HCC患者接受TACE联合ICIs较单纯TACE可显著改善PFS，但该获益伴随毒性增加，包括更高的因AEs导致的治疗中止率。目前OS获益呈临界显著性，需更成熟的长期数据验证。未来研究应聚焦于优化治疗时序及细化患者选择，以最大化治疗获益。
