《Progress in Retinal and Eye Research》：Transformation of the Extracellular Matrix During Uveal Melanoma Development, Progression, and at the Hepatic Metastatic Niche
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由肿瘤细胞、免疫浸润物、基质成分和细胞外基质（ECM）组成的肿瘤微环境在癌症生物学中发挥核心作用，调节增殖、免疫逃逸和转移等关键标志。ECM是一个由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖组成的动态网络，新出现的证据强调了其在肿瘤进展中的作用，基质组织的丧失通过促
由肿瘤细胞、免疫浸润物、基质成分和细胞外基质（ECM）组成的肿瘤微环境在癌症生物学中发挥核心作用，调节增殖、免疫逃逸和转移等关键标志。ECM是一个由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖组成的动态网络，新出现的证据强调了其在肿瘤进展中的作用，基质组织的丧失通过促肿瘤和抗肿瘤机制改变肿瘤细胞行为。葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，由于其易发生肝转移且治疗选择有限，预后较差。葡萄膜道包括脉络膜、睫状体和虹膜，依赖于高度特化的ECM结构，研究人员在本综述中描述了它们如何支持营养交换、晶状体调节和光线调节，同时介导基本的生化和生物力学信号。理解这一基线ECM对于解释UM中发生的病理基质重塑至关重要。研究人员描述了低转移风险和高转移风险原发性UM之间ECM的显著组成差异，揭示了肿瘤进展的关键机制，包括结构胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和ECM重塑酶的上调，这些酶激活致癌信号通路，增强增殖、侵袭和转移能力。研究人员也探讨了肝转移微环境，其中星状细胞驱动的ECM重塑促进纤维化、免疫限制性微环境，限制了治疗效果。最后，研究人员讨论了限制ECM研究的实验限制，并强调了脱细胞支架、三维培养系统和多组学技术的进展，以剖析肿瘤-基质相互作用并发现针对ECM的治疗脆弱性，有可能改善UM的不良临床结局。
1. 引言
葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种罕见的眼内肿瘤，占所有黑色素瘤死亡的13%，主要发生在脉络膜（90%），具有独特的遗传特征，包括GNAQ和GNA11突变（约90%病例），以及染色体3和8q拷贝数异常和基因表达谱（GEP）分类（Class 1低风险，Class 2高风险）。UM主要通过血行转移至肝脏（89%），死亡率高，治疗选择有限（如Tebentafusp仅对HLA-A*02:01阳性患者有效）。肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞嵌入动态细胞外基质（ECM）中组成，ECM在肿瘤进展中起关键作用。本综述总结了葡萄膜ECM的结构和组成，探讨ECM改变如何影响UM进展，并讨论实验挑战。
2. 细胞外基质
ECM是由结构蛋白（胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白）和蛋白聚糖（如串珠蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、核心蛋白聚糖、透明质酸）组成的复杂动态网络。ECM分为基底膜（BM）和间质基质（IM）。BM薄而致密，主要由IV型胶原、层粘连蛋白、巢蛋白和串珠蛋白聚糖组成；IM富含纤维胶原（I型、III型）、纤连蛋白和蛋白聚糖。成纤维细胞负责ECM合成、组织和更新，通过赖氨酰氧化酶（LOX）交联和基质金属蛋白酶（MMPs）及含血小板反应蛋白基序的解整合素金属蛋白酶（ADAMTS）介导降解，其活性受组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）调控。ECM失衡可导致纤维化、骨关节炎、心血管疾病和癌症等病理状态。
3. 葡萄膜道的细胞外基质
葡萄膜道包括脉络膜、睫状体和虹膜。脉络膜由五层组成：Bruch膜（BrM）、脉络膜毛细血管、Sattler层、Haller层和脉络膜上腔。BrM是五层结构，含IV型胶原、层粘连蛋白、弹性蛋白等；基质层富含血管，表达血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和肝细胞生长因子（HGF）。睫状体和虹膜具有独特的ECM架构，如睫状肌含I型、III型、IV型、VI型和XIII型胶原，以及纤连蛋白、弹性纤维；虹膜基质富含I型、III型、VI型胶原、弹性蛋白和糖胺聚糖。这些结构影响UM扩散：脉络膜无淋巴系统，导致血行转移；ECM屏障（如BrM和脉络膜毛细血管BM）的蛋白水解重塑是局部侵袭和血管内渗的关键步骤。ECM成分（如肝素硫酸盐）可隔离生长因子，促进肿瘤细胞存活和血管生成。
4. 细胞外基质与肿瘤进展
肿瘤进展中，ECM发生显著生化重塑，由肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）驱动。BM被MMPs和肝素酶降解，导致屏障破坏；IM中纤维胶原（I型、III型）沉积增加，LOX和LOX样蛋白（LOXL）介导过度交联，增加基质硬度。纤连蛋白、tenascin-C、periostin和SPARC等糖蛋白过表达，促进整合素介导的细胞黏附、增殖和迁移。ECM降解产生的matrikine片段（如tumstatin、tetrastatin）影响血管生成和转移。这些变化将IM重塑为促肿瘤支架。
5. 葡萄膜黑色素瘤特异性细胞外基质转化
5.1. ECM重塑的组织学指标
UM中，PAS阳性细胞外基质环（如肺泡型组织学模式）与高转移风险相关，由VI型胶原和透明质酸形成，与GEP Class 2和低BAP1表达相关。
5.2. 从正常脉络膜到葡萄膜黑色素瘤的基质转化
蛋白质组学分析显示，与正常脉络膜相比，pUM中有112种ECM蛋白上调（如胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白），低转移风险肿瘤特异性上调CTSF、PLXNB1、SERPINB9和SERPINF1（具有抑瘤、免疫调节和抗血管生成功能），高转移风险肿瘤特异性上调CD209、LGALS3、LGALS7、MMP14和S100A13（促进侵袭、免疫抑制和糖基化适应）。
5.3. 结构ECM成分的变化
高转移风险pUM分泌更多结构基质蛋白，创造胶原密集微环境，导致缺氧和HIF-1稳定（通过MAPK信号），进而激活HIF-LOX轴，促进胶原交联和基质硬度。DDR1（盘状结构域受体1）过表达，结合纤维胶原，激活STAT3信号促进侵袭和肝转移。YAP/TAZ和PI3K-Akt信号可能被ECM硬度和缺氧放大，调节细胞迁移和治疗抵抗。
5.4. ECM重塑酶作为生物标志物和治疗靶点的重要性
MMPs、组织蛋白酶、TIMPs和ADAMTS在pUM中上调，尤其在高度转移风险肿瘤中，可作为预后生物标志物。LOX和LOXL是潜在治疗靶点（如抑制剂PXS-5505）。MMP-2和MMP-9的血清水平可用于非侵入性监测。
5.5. 肝转移中的ECM
肝星状细胞（HSCs）在UM转移中激活，获得肌成纤维细胞表型（α-平滑肌肌动蛋白阳性），产生I型胶原，形成纤维化微环境，支持转移定植和血管生成。UM细胞与HSCs之间的双向信号（如NFKB和促纤维化因子）促进早期ECM重塑。外泌体分析显示pUM分泌的蛋白可激活HSCs并极化M2型巨噬细胞。
5.6. ECM对肝组织病理生长模式的影响
UM肝转移有三种主要组织病理生长模式（HGPs）：desmoplastic（dHGP，致密纤维化基质，免疫排斥）、replacement（rHGP，无基质反应，浸润肝板）和pushing（pHGP，推挤性生长，无浸润）。dHGP中胶原屏障限制免疫细胞渗透，但纤维化基质可支持肿瘤存活。抗纤维化药物（如tranilast）可能改善免疫治疗渗透。
5.7. 与其他癌症中ECM重塑的比较
皮肤黑色素瘤和胰腺癌中ECM重塑机制（如DDR1、LOX、MMPs）与UM相似，但UM的GNAQ/GNA11突变驱动YAP/TAZ非经典激活，需注意机械传导读数的解读。
5.8. 前葡萄膜作为当前基质生物学的知识空白
几乎所有UM基质研究均基于脉络膜肿瘤，虹膜和睫状体黑色素瘤的ECM特征尚不清楚，是未来研究缺口。
6. 研究基质生物学的挑战
ECM的不溶性、异质性和高度交联使其分析困难，需标准化方法（如ECM特异性蛋白质组学）。三维（3D）模型（如球体、Matrigel、脱细胞支架）存在批次差异。细胞系选择需经STR认证，优先使用GNAQ/GNA11突变模型。
7. 未来方向
未来研究需从描述性转向功能性，整合ECM蛋白质组学与转录组学、单细胞测序、代谢组学和空间技术，建立ECM中心的多组学图谱。开发计算工具（如MatrisomeDB、MatrixDB）和功能实验（CRISPR敲除/过表达）以区分驱动和伴随改变。鉴定CAF亚群（如通过单细胞数据集），实现亚型特异性治疗。这些进展将促进循环ECM衍生生物标志物（如matrikine片段）和免疫治疗预测，改善UM预后。
