综述：二硫死亡：机制、证据边界与转化机遇

《Redox Biology》：Disulfidptosis: Mechanisms, Evidence Boundaries, and Translational Opportunities

　　

二硫死亡作为一种受调控的细胞死亡机制，近年来因胱氨酸应激、异常二硫键积累及肌动蛋白细胞骨架塌陷等特征受到广泛关注，尤其在溶质载体家族7成员11（SLC7A11）高表达且烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖性还原能力受损的背景下更为显著。然而，该领域的文献增长速度已远超用于界定该过程的机制标准，当前涉及二硫死亡的研究从直接实验验证到纯关联性生物信息学分析跨度极大。这种异质性导致术语过度使用风险升高，并使真正的二硫死亡与相关氧化还原或代谢应激表型之间的界限趋于模糊。本综述优先纳入提供二硫死亡直接机制支持的研究，并提出一套实用的证据分级框架用于机制判定。研究人员未将所有“二硫死亡相关”报道视为等同，而是区分高置信度证据与推断性或假设生成性观察结果，并讨论了低层级结论的解读局限性。综述整合了当前关于二硫死亡的生化基础、细胞前提条件、形态学与分子标志物、实验检测指标及疾病背景的认知，通过强调严格的证据解读，结合多组学预测、机制串扰及临床可行的治疗策略，明确了二硫死亡的概念边界，为未来机制研究与转化开发提供了重要参考。

引言部分指出，二硫死亡是一种区别于传统细胞死亡范式的新型受调控细胞死亡形式，其核心特征是葡萄糖限制条件下SLC7A11介导的胱氨酸过量摄取与NADPH耗竭共同诱导的肌动蛋白细胞骨架二硫键交联与结构塌陷。该过程与铁死亡、铜死亡等其他受调控细胞死亡程序存在机制差异，但在代谢网络层面存在交叉。当前领域面临的核心问题是术语滥用导致的概念模糊，亟需建立基于机制证据的判定标准而非单纯依赖关联分析。研究人员强调，真正的二硫死亡需要同时满足代谢背景依赖性、胱氨酸转运/SLC7A11活性依赖、二硫键应激证据、肌动蛋白细胞骨架破坏、机制特异性挽救及排除其他死亡程序的综合证据链。

文献筛选与证据分级部分详细阐述了研究方法：通过检索PubMed、Web of Science和Google Scholar数据库，纳入截至2026年3月的相关研究，基于机制支持强度将证据分为三级。一级证据包含完整的机制链条，二级证据缺乏关键执行环节的直接验证，三级证据仅为关联性分析。该分级体系旨在提升领域内解读的一致性，而非僵化的评分工具。

二硫死亡的定义与判定标准中明确，其本质是基于机制的判定而非描述性标签。高SLC7A11表达、葡萄糖饥饿诱导的死亡或广谱抗氧化剂挽救均不能作为独立判定依据。一级证据需同时满足：代谢相关背景下发生的细胞死亡、胱氨酸摄取或SLC7A11活性依赖性、直接的二硫键应激证据、肌动蛋白细胞骨架破坏的文档记录、机制相关干预（如还原剂处理、胱氨酸撤除）的有效挽救，以及合理排除凋亡、坏死性凋亡、铁死亡等主要竞争性死亡程序。

二硫死亡与其他受调控细胞死亡模式的比较部分系统梳理了其独特性。与凋亡的区别在于不依赖半胱天冬酶激活，无核固缩与DNA片段化，且可被泛半胱天冬酶抑制剂阻断；与坏死性凋亡的差异体现为受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶3（RIPK3）-混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）通路不参与其执行；与细胞焦亡的区分在于gasdermin D不被激活，无炎症因子释放特征；与铁死亡虽共享SLC7A11-胱氨酸/半胱氨酸-谷胱甘肽（GSH）-NADPH代谢轴，但执行阶段无脂质过氧化发生，且铁螯合剂无法挽救该过程；与铜死亡的关联可能通过GSH介导的铜离子缓冲实现，但核心执行事件分别为肌动蛋白二硫键损伤与线粒体蛋白毒性；自噬依赖性细胞死亡不依赖自噬相关基因（ATGs），其潜在调控仅通过氧化还原稳态间接影响；与parthanatos的区别在于无需聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）激活及凋亡诱导因子（AIF）核转位。整合视角强调，二硫死亡是以肌动蛋白二硫键应激为核心特征的独立死亡模式，与其他程序的交叉不应混淆为同一性。

二硫死亡的调控网络部分从三个核心层面展开。核心调控逻辑聚焦于胱氨酸转运（尤其是SLC7A11）、NADPH依赖性还原能力（主要依赖磷酸戊糖途径PPP）及肌动蛋白细胞骨架完整性三大相互关联的模块。转录水平调控中，SLC7A11的表达直接决定胱氨酸负荷：透明细胞肾细胞癌中BRCA1相关蛋白1（BAP1）通过去泛素化酶依赖性方式抑制SLC7A11转录，降低死亡敏感性；前列腺癌中超级增强子/叉头框蛋白A1（FOXA1）/SLC7A11轴通过维持胱氨酸摄取增加易感性；破骨细胞前体中活化T细胞核因子1（NFATc1）转录激活SLC7A11，联合硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）抑制诱导二硫死亡。PPP/NADPH相关分子的转录调控决定还原缓冲能力：胰腺导管腺癌中长链非编码RNA（lncRNA）CASC8通过稳定c-Myc激活GLUT1/PPP轴，维持NADPH水平抵抗死亡；头颈部鳞状细胞癌中lncRNA ALMS1-IT1促进PPP关键酶基因表达，保障还原当量供应；肝细胞癌中丙戊酸通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制激活核因子E2相关因子2（NRF2）-葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）通路，增强还原缓冲。细胞骨架相关分子的转录调控影响执行效率：胶质母细胞瘤中TAZ/TrxR1/NCKAP1-WAVE轴在葡萄糖饥饿下驱动肌动蛋白重构；缺血性脑卒中中泛素特异性肽酶15（USP15）/SET域包含1B（SETD1B）/NCKAP1L/WAVE2轴促进肌动蛋白膜脱离。

转录后与蛋白稳定性调控层面，尿黑色素瘤中脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）介导的N⁶-甲基腺苷（m⁶A）RNA去甲基化上调SLC7A11表达，增加二硫死亡敏感性。而PPP/NADPH代谢及细胞骨架组分的转录后调控目前多停留在生物信息学预测阶段，缺乏直接机制验证。

代谢缓冲与执行机制部分强调，糖原代谢、葡萄糖利用及NADPH稳态决定还原能力阈值。肝细胞癌与肺癌中α-酮戊二酸（α-KG）/十-十一易位甲基胞嘧啶双加氧酶（TET）/Y框结合蛋白1（YBX1）/AMP激活蛋白激酶（AMPK）轴通过维持NADPH稳态抑制死亡；食管鳞状细胞癌中人乳头瘤病毒16 E6/E7通过促进脂肪酸合成消耗NADPH，放疗后加剧二硫死亡；三阴性乳腺癌中糖原合酶1（GYS1）靶向诱导二硫键应激与肌动蛋白收缩；卵巢透明细胞癌中p53-GYS1正反馈环路通过糖原动员维持PPP流量，产生充足NADPH抵抗顺铂诱导的二硫死亡；肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中乳酸脱氢酶B（LDHB）通过与G6PD相互作用抑制其活性，诱导T细胞耗竭相关的二硫死亡。其他调控机制还包括膜 trafficking 层面的Rab11a介导的GLUT3循环调控，以及蛋白质相互作用层面的LDHB-G6PD轴调控。

多组学预测与验证部分指出，当前多组学研究多依赖转录组特征，缺乏基因组、表观基因组、蛋白质组、代谢组的系统整合。不同组学层面对二硫死亡易感性的预测价值各异：基因组与表观基因组揭示上游稳定决定因素，转录组适合大规模分层，蛋白质组直接反映效应分子状态，代谢组最接近核心表型，单细胞与空间组学可解析微环境异质性。但单一组学无法确证机制，需通过扰动实验、时序分析及挽救实验验证候选调控因子，明确胱氨酸负荷、NADPH耗竭、肌动蛋白二硫键损伤及机制特异性挽救的完整证据链。

临床病理生理部分按疾病类型梳理了组织特异性与代谢异质性。肿瘤研究中，妇科与乳腺恶性肿瘤中p53/GYS1环路、lncRNA EMSLR通过维持NADPH抵抗二硫死亡；消化系统恶性肿瘤中胰腺癌通过CASC8/c-Myc/GLUT1轴、lncRNA TMEM105/β-catenin/c-MYC/GLUT1轴增强还原缓冲；肝细胞癌中Gaudichaudione H通过NRF2/SLC7A11轴增敏，Alexidine dihydrochloride通过线粒体应激/ATF4/DDIT3轴诱导死亡；食管鳞状细胞癌中HPV16 E6/E7介导的NADPH消耗增加放疗敏感性。泌尿系统恶性肿瘤中，透明细胞肾细胞癌BAP1/SLC7A11轴抑制死亡，前列腺癌超级增强子/FOXA1轴促进死亡。肺腺癌中ZIC5、纤维蛋白原α链（FGA）的调控证据尚不充分。头颈部鳞状细胞癌中ALMS1-IT1为强效负调控因子。胶质瘤中TrxR1抑制联合葡萄糖饥饿可诱导免疫原性细胞死亡。骨与软组织肿瘤目前多为三级证据。肿瘤免疫方面，STAT3/LDHB/G6PD/PPP轴介导的CD8⁺ T细胞二硫死亡是免疫治疗耐药的重要机制。

非肿瘤疾病中，缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、炎症性肠病、代谢性疾病等均存在二硫死亡相关表型，但多数证据仍处于关联层面，需通过分阶段验证策略明确其在体功能意义。组织特异性并非由器官属性决定，而是取决于高胱氨酸通量、NADPH再生能力、肌动蛋白细胞骨架依赖性及微环境应激的共同作用，这一认知超越了传统的器官分类框架。

二硫死亡靶向干预的证据分级将现有策略分为三级。一级证据包括经典代谢触发（BAY-876等GLUT抑制剂）、工程化纳米平台（CYBC纳米颗粒等）、非纳米药物增敏剂（金诺芬等TrxR1抑制剂）、含二硫死亡模块的混合死亡诱导系统及单细胞半胱氨酸纳米传感器等赋能技术，均具备完整的机制验证。二级证据包括化疗增敏剂、部分代谢纳米平台及非肿瘤疾病中的二甲双胍等，机制支持不完整。三级证据为探索性关联研究，如中药提取物、预后 signatures 等，仅能用于假设生成。临床可行调节剂中，金诺芬、N-乙酰半胱氨酸（NAC）等已获批药物的重定位是近期转化重点，但需解决靶向选择性不足等问题。

转化机遇与挑战部分提出，二硫死亡的最佳转化路径是与化疗、放疗、免疫治疗联用，作为增敏机制而非单一疗法。核心挑战在于如何在体内生理相关的营养应激水平下（而非极端体外葡萄糖剥夺条件）有效诱导该过程。未来需聚焦生物标志物指导的患者筛选、适应性耐药机制解析及疾病背景特异性验证，推动二硫死亡从概念走向临床精准干预。

讨论部分进一步强调，当前领域需从术语扩张转向机制边界界定，明确二硫键应激与细胞骨架衰竭的因果关系，开发生理相关模型验证在体生理相关性，并建立多参数药效学生物标志物体系。唯有通过严格的机制验证与证据分级，才能使二硫死亡成为精准代谢干预的可行靶点。