《Respiratory Medicine》：Sex-based differences in long-term respiratory and pulmonary vascular outcomes after acute pulmonary embolism: A propensity-matched analysis of 795,338 patients
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背景：急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, PE）后长期呼吸与肺血管结局的性别差异尚未完全明确。目的：比较女性与男性在急性PE后的长期死亡率、肺血管结局及慢性呼吸后遗症的差异。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2000年至2
背景：急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, PE）后长期呼吸与肺血管结局的性别差异尚未完全明确。目的：比较女性与男性在急性PE后的长期死亡率、肺血管结局及慢性呼吸后遗症的差异。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2000年至2025年确诊急性PE的成人患者。采用90天界标分析（90-day landmark analysis）考察长期结局。基于人口学特征与基线合并症，按1:1进行倾向评分匹配（propensity score matching）。主要结局为从90天至3年的全因死亡率。次要结局包括肺高血压（pulmonary hypertension, PH）、慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）、慢性呼吸衰竭、长期氧疗使用及右心衰竭或慢性肺源性心脏病（cor pulmonale）。结果：匹配后纳入397,669名女性和397,669名男性。女性3年全因死亡率低于男性（9.50% vs. 9.97%；风险比 hazard ratio, HR, 0.91；95%置信区间 confidence interval, CI, 0.90–0.93）。相反，女性发生肺高血压（3.16% vs. 2.73%；HR 1.10；95% CI 1.07–1.13）、慢性呼吸衰竭（1.96% vs. 1.61%；HR 1.16；95% CI 1.12–1.20）及长期氧疗使用（2.65% vs. 2.20%；风险比 risk ratio, RR, 1.21；95% CI 1.17–1.24）的风险更高。CTEPH在女性中数值上更常见，但在3年时间-事件分析中无显著差异。右心衰竭或慢性肺源性心脏病无显著差异。相似模式在5年分析中持续存在。结论：女性表现出独特的PE后呼吸与肺血管结局特征，尽管长期死亡率略低，但其慢性肺血管与呼吸发病率更高。
研究背景方面，肺栓塞（pulmonary embolism, PE）是静脉血栓栓塞症常见且潜在致死的表现，也是心血管发病与死亡的主要原因。尽管诊断成像、抗凝治疗及危险分层进展改善了短期结局，但急性PE后的长期发病日益受到关注，相当比例幸存者经历持续性呼吸困难、运动不耐受及生活质量受损，即PE后综合征（post-pulmonary embolism syndrome, post-PE syndrome）。右心室功能障碍（right ventricular dysfunction, RVD）在该综合征中起核心作用，超过20%幸存者存在长期RVD。慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）是最严重长期并发症，约2–3%急性PE后发生，此外患者还可出现肺高血压（pulmonary hypertension, PH）、慢性呼吸衰竭、长期氧依赖或右心衰竭而无正式CTEPH诊断。PE流行病学与表现的性别差异已明确，女性早年及中年发病率更高，男性在老年占优，女性更常表现右心室劳损与血流动力学失代偿，短期结局有性别差异报道，但长期肺血管与心肺结局是否不同尚不完全清楚，部分证据提示女性PE后发生CTEPH风险可能增加，而PH女性常显示更有利的右心室适应与更好生存，提示可能存在特异性PE后表型，即慢性肺血管并发症发生率潜在更高但长期生存保留。目前评估PE后慢性呼吸与肺血管结局性别差异的大规模真实世界数据有限，为此研究人员使用美国大型电子健康记录网络评估急性PE后长期结局性别差异，采用倾向评分匹配队列与90天界标分析，比较90天至3年全因死亡率、PH、CTEPH、慢性呼吸衰竭、长期氧依赖及右心衰竭或慢性肺源性心脏病，5年结局作为次要分析，假设男女长期呼吸与肺血管结局谱不同。该研究论文发表于《Respiratory Medicine》。
主要关键技术方法方面，研究人员开展回顾性队列研究，数据源为TriNetX US Collaborative Network，聚合美国医疗机构去标识化电子健康记录数据，分析时含134,461,808例患者、73家机构中68家在线。研究人群为18岁及以上首次记录急性PE（ICD-10-CM代码I26）成人，按电子健康记录记录生物学性别分层，采用90天界标排除90天内死亡及此前已记录结局者以聚焦慢性后遗症。主要随访窗为90天至3年，次要为5年。结局通过ICD-9-CM与ICD-10-CM代码定义，主要结局为90天至3年全因死亡率，次要为PH、CTEPH、慢性呼吸衰竭、长期氧使用（Z99.81）、右心衰竭/慢性肺源性心脏病。采用1:1倾向评分匹配，贪婪最近邻无放回算法，协变量含年龄、种族、民族、体重指数、吸烟状态及高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、房颤、慢性肾病、慢阻肺、哮喘、恶性肿瘤、既往静脉血栓栓塞史，标准化均差<0.10示平衡。统计分析用风险差、风险比、比值比及95%置信区间，时间-事件用Kaplan-Meier曲线、log-rank检验及Cox比例风险回归，所有分析用TriNetX平台工具，双侧显著性水平0.05，未校正多重比较。
研究结果部分，3.1 研究人群与基线特征，倾向评分匹配前队列含457,965名女性与412,939名男性，匹配后最终匹配队列各397,669名，匹配后基线人口学与临床特征平衡良好，倾向评分密度图显示组间大量重叠，主要分析评估90天界标后3年结局，5年为次要长期分析，匹配队列女性平均随访680.6±446.8天，男性644.8±452.7天，女性中位随访895天，男性759天。3.2 3年随访全因死亡率，90天界标后3年随访期，女性死亡34,487例、男性35,797例，累积死亡率9.50%与9.97%，女性累积死亡风险略低，绝对风险差-0.475%（95% CI -0.612%至-0.339%），风险比0.952（95% CI 0.939–0.966），比值比0.947（95% CI 0.933–0.962）；Kaplan-Meier生存分析显示女性3年生存更高，Cox回归HR 0.91（95% CI 0.90–0.93），女性死亡风险相对降低约9%，两组随访期中位生存时间均未达。3.3 主要3年肺血管与心肺结局，女性虽死亡率更低但部分慢性肺血管与心肺并发症发生率更高；PH在女性359,128例中11,346例（3.16%），男性363,131例中9,896例（2.73%），女性风险增加（RR 1.16；95% CI 1.13–1.19），时间风险更高（HR 1.10；95% CI 1.07–1.13；p<0.0001）；CTEPH在女性395,590例中1,549例（0.39%），男性395,647例中1,372例（0.35%），女性累积风险更高（RR 1.13；95% CI 1.05–1.21），但时间-事件分析无统计学显著（HR 1.07；95% CI 1.00–1.15；log-rank p=0.061）；女性慢性呼吸衰竭更高（1.96% vs 1.61%；HR 1.16；95% CI 1.12–1.20），长期氧使用更高（2.65% vs 2.20%；RR 1.21；95% CI 1.17–1.24）；右心衰竭或肺源性心脏病相似（0.80% vs 0.80%；RR 1.01；95% CI 0.96–1.06；HR 0.95；95% CI 0.91–1.00）。3.4 次要5年结局，女性持续显示PH、CTEPH、慢性呼吸衰竭、长期氧使用更高风险，全因死亡率仍更低；PH女性4.18% vs 男性3.57%（HR 1.10；95% CI 1.08–1.13），CTEPH女性0.49% vs 男性0.42%（HR 1.09；95% CI 1.02–1.17），慢性呼吸衰竭女性2.60% vs 男性2.04%（HR 1.20；95% CI 1.16–1.23），长期氧使用女性3.46% vs 男性2.82%（RR 1.23；95% CI 1.20–1.26），右心衰竭或肺源性心脏病相似（1.05% vs 1.03%；RR 1.02；95% CI 0.98–1.07），全因死亡率女性11.93% vs 男性12.50%（HR 0.91；95% CI 0.89–0.92）。
讨论部分总结，这项基于795,338例急性PE患者的倾向评分匹配队列研究显示，性别与独特长期呼吸及肺血管结局谱相关，90天界标后3年主要分析中女性全因死亡率略低（9.50% vs 9.97%，死亡风险相对降9%），但女性慢性呼吸与肺血管结局风险更高，包括PH、慢性呼吸衰竭、长期氧使用；CTEPH女性累积发生率略高但3年时间-事件分析无显著差异，右心衰竭或慢性肺源性心脏病组间无显著差异，5年分析相似模式持续；结果与慢性肺血管病女性生存更优但女性对PE后某些肺血管后遗症易感性更高的证据一致，提示PE后性别差异不仅反映疾病严重度差异，也反映心肺适应差异，即疾病发生率与临床影响可因性别而异；与急性PE设置部分观察相反，推测反映急性血流动力学失代偿与慢性适应根本差异，急性期突发右心室后负荷增加可能暴露急性应激反应或治疗延迟的性别特异性脆弱，长期生存依赖持续右心室-肺动脉耦合与适应性重塑；机制上假设女性生存优势可由性别差异的右心室对慢性压力负荷适应解释，雌激素通过雌激素受体α信号对右心室结构功能有保护作用，提高右心室收缩力、保留耦联、减少纤维化与不良重塑，睾酮与男性右心室不良重塑及更差结局相关，由此出现肺血管病中“性别悖论”，女性肺血管重构易感性更高但慢性压力负荷下右心室适应更优，故更常发生PH但右心室功能与生存更好；临床意义在于当前指南推荐PE后3至6个月结构化随访筛查慢性血栓栓塞病与PE后综合征，但未常规用性别特异性风险分层，本研究中女性PH、慢性呼吸衰竭、长期氧依赖更高但长期死亡率更低，提示生存单独可能低估女性PE后发病负担，但CTEPH绝对差异小且3年时间-事件无显著，不支持仅凭本研究行性别特异性CTEPH筛查，而是支持进一步前瞻性评估性别是否有助于完善PE后随访策略与识别慢性心肺发病风险；90天界标分析排除急性期死亡与结局，隔离慢性PE后并发症与急性血流动力学后果，避免不朽时间偏倚，更准确反映PE后综合征自然史，提示PE结局研究区分急慢性阶段重要，风险预测模型应在指数事件后临床相关时间点重新校准；需机制研究阐明PE后右心室适应与肺血管重构的性别特异性通路，需前瞻性队列结合心脏磁共振与右心室功能生物标志物细化风险分层与个体化PE后管理；局限性包括诊断编码可能漏检或错分PH表型、检测偏倚可能、女性中位随访更长可能增加非致命结局检出机会、未测量混杂因素如抗凝依从性、PE严重度、社会经济因素、未捕获指数PE严重度与负荷及急性干预、无随访右心室影像或血流动力学测量、未区分死亡原因等。
研究结论部分翻译为：在这项大型急性肺栓塞患者倾向匹配分析中，与男性相比，女性性别与略低的3年全因死亡率相关，尽管肺高血压、慢性呼吸衰竭及长期氧使用的风险更高。慢性血栓栓塞性肺高血压在女性中按累积发生率稍更常见，尽管该差异在3年时间-事件分析中无统计学显著，且右心衰竭或慢性肺源性心脏病在组间无显著差异。这些发现明确了女性中独特的PE后呼吸与肺血管结局谱，并支持未来评估急性PE后性别知情风险分层的研究。
