《Cancer Treatment Reviews》：Comparative analysis of patient-derived organoids and patient-derived xenografts as avatar models for predicting response to anti-cancer therapy
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患者来源异种移植（PDX）和类器官（PDO）被广泛用于构建癌症模型并预测匹配患者的治疗反应。然而，其预测准确性尚未被系统研究或比较。研究人员对使用来自实体瘤的PDX或PDO（这些肿瘤接受了与匹配患者相同的抗癌药物）的研究进行了系统性回顾和荟萃分析，识别出411
患者来源异种移植（PDX）和类器官（PDO）被广泛用于构建癌症模型并预测匹配患者的治疗反应。然而，其预测准确性尚未被系统研究或比较。研究人员对使用来自实体瘤的PDX或PDO（这些肿瘤接受了与匹配患者相同的抗癌药物）的研究进行了系统性回顾和荟萃分析，识别出411个患者-模型对（267个PDX，144个PDO）。患者与匹配模型之间的治疗反应总体一致性为70%，PDX与PDO之间无显著差异。敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值也相当。其匹配PDO对治疗有反应的患者，其无进展生存期（PFS）延长。对于PDX，仅在应用偏倚评估指标后将分析限制在低偏倚风险的患者-模型对时，这种关联才成立。综合来看，这些发现表明，在某些情况下，PDO在预测匹配患者反应方面的表现与PDX相似，同时可能带来较低的经济和伦理负担。鉴于两种平台各有优势与劣势，它们在转化癌症研究中继续发挥互补作用。在做出最终建议之前，还需要进行更多的前瞻性研究。
**引言**
患者替身方法在精准肿瘤学中广泛应用于临床前研究，但由于临床效用的证据有限以及建立和测试这些模型的挑战，极少被整合到临床实践中。然而，它们在转化癌症研究中仍处于核心地位，并作为临床试验开发的基础工具。最广泛研究的两种替身系统是患者来源异种移植（PDX）和患者来源类器官（PDO）。PDX模型涉及将活体人类肿瘤组织植入免疫缺陷宿主（通常为小鼠），肿瘤保留其大部分组织学结构和细胞异质性，同时与宿主基质成分相互作用，提供肿瘤生物学、药物反应和耐药机制的重要见解，但受限于缺乏功能性免疫系统和部分微环境成分，且成本高、耗时长、伦理复杂。相比之下，PDO模型通过在体外使用含生长因子和细胞外基质成分的特定培养基，将患者肿瘤细胞培养为三维类器官，虽缺乏体内系统的血管和基质复杂性，但能再现原始肿瘤的关键结构和分子特征，更具可扩展性、成本效益高，且易于进行高通量药物筛选，避免了动物使用的伦理问题，但体外性质使其无法模拟肿瘤-基质和免疫细胞相互作用，限制了免疫疗法和抗血管生成药物的研究，且培养基添加剂可能干扰药物反应评估。两者均已在较小规模的单中心研究中用于预测患者特异性治疗反应，但尚无先前的分析系统评估或直接比较其预测性能。为此，研究人员进行了系统性回顾和荟萃分析，回顾性收集匹配的患者-PDX和患者-PDO治疗反应数据，比较这些模型的预测性能，结果突出了开发临床相关患者衍生模型的关键考虑因素和未来研究方向，涉及平衡预测准确性、可扩展性和可行性。
**材料与方法**
**搜索策略**：在MEDLINE和EMBASE中进行全面文献检索，时间范围为2002年1月1日至2022年12月10日，分别获得9123和21114条结果。使用synthesisr R包（v0.3.0）进行去重，采用最优字符串对齐（受限Damerau-Levenshtein距离，阈值=2）。纳入已发表的会议摘要，并考虑作者知晓的数据库外其他相关出版物或数据。对于摘要信息不足以决定是否纳入的，联系通讯作者获取额外数据，若未回复则在至少14天后发送跟进邮件，若仍无法获得所需数据则排除该摘要。审查方案已前瞻性注册于PROSPERO（ID: CRD42023387229），并遵循PRISMA指南进行。
**纳入与排除标准**：纳入标准包括：来源于人类实体瘤、接受全身治疗并有反应数据报告的PDX和/或PDO模型，且具有匹配患者对相同药物的反应数据。分析限于实体瘤，因血液系统肿瘤非上皮来源，无法建立真正类器官。纳入原发和转移部位来源的肿瘤，以及使用美国FDA批准的任何全身抗癌药物的研究。排除仅研究PDX和/或PDO模型而无匹配患者反应数据的研究，以及液体肿瘤、非小鼠PDX模型、通过中间步骤（如从PDX衍生的类器官或反之）建立的模型，或患者接受局部治疗（包括放疗）作为治疗线一部分的研究。因样本量有限，排除使用激素疗法或免疫疗法的患者-模型对，且免疫疗法的作用机制主要依赖于肿瘤微环境，难以在PDX和PDO模型间比较。
**摘要筛选**：所有摘要由独立评审员（JMR, JM, NK, YZL, OC, AA, SD, TT, MS, MD）使用Covidence进行双盲筛选。参考文献使用EndNote X9管理。冲突通过三位主要评审员（JMR, JM, MD）讨论解决。在摘要阶段，排除标准包括：未报告PDX/PDO模型接受治疗、全文中缺乏匹配患者反应信息的可能性、会议摘要数据与后来发表的全文本重复，以及综述文章。
**数据提取**：数据提取由作者团队中的独立评审员进行，每篇全文由两人审阅。分歧通过讨论解决，若无法达成共识，由三位主要评审员之一做最终决定。PDX和PDO的治疗反应按原作者定义记录。为考虑反应报告实践的异质性，应用偏倚风险评估将患者-模型对按报告质量分层（下文详述）。患者治疗反应在报告时使用RECIST v1.1标准评估，否则使用作者确定的标准。无进展生存期（PFS）作为次要临床终点，定义为从治疗开始至疾病进展或任何原因死亡的时间。所有患者-模型对均包括接受单一指定剂量的模型；当单个PDX模型测试多个剂量时，选择最接近临床剂量的小鼠等效剂量（使用Nair和Jacob的转换方法），仅包含该对。皮下和原位PDX模型均符合条件，但仅4例乳腺癌原位植入模型（植入小鼠乳腺脂肪垫）符合纳入标准。对于仅报告聚合数据的研究，联系通讯作者请求个体水平数据。
**质量（偏倚风险）评估**：采用改编自纽卡斯尔-渥太华量表的工具评估纳入研究的方**法**学质量，包含6个标准，每个标准若具体报告则得1分。所有纳入研究和患者-模型对由一名评审员进行偏倚风险评估，不确定时由三位主要评审员之一决定。患者-模型对或研究被分类为高可靠性（低偏倚风险）若满足至少4项标准（得分≥4），低可靠性（高偏倚风险）若满足3项或以下（得分≤3）。具体标准包括：1）选择偏倚：论文是否包含建模项目中所有PDX或PDO匹配患者对的治疗反应？2）验证：PDX或PDO是否成功验证为来源于匹配的人类组织（通过DNA、RNA或蛋白质分析或组织学）？3）患者结局：患者反应是否由RECIST标准确定，且PDX或PDO反应数据是否客观获得？4）随访时间：患者随访是否足够长以评估有意义的生存时间（至少6个月，或更早死亡）？5）充分报告：PDX或PDO匹配患者对的描述是否足够详细？包含4个子类别：给药途径确认与患者相同、患者给药方案描述、PDX或PDO给药方案描述、患者既往全身治疗线描述。6）重复：PDX或PDO实验是否有至少n=3个重复？
**统计分析**：一致性定义为基于患者与相应模型反应比较的二元变量。当患者和模型均表现为相同结果时分配为一致：两者均为反应者（完全或部分缓解，CR/PR）或均为非反应者（稳定或进展性疾病，SD/PD）。生存分析采用Kaplan-Meier估计器和log-rank检验，使用survival (v3.7.0)包。计算单侧P值。使用多变量Cox比例风险模型，包含变量：反应、癌症类型和治疗类型，每种至少3个患者-模型对。使用epiR (v2.0.74)包计算特异性、敏感性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），使用Fisher精确检验比较频率，使用Benjamini-Hochberg程序计算假发现率（FDR）进行多重比较校正。所有统计分析在R统计编程语言（v4.2.1）中进行。
**数据可用性**：荟萃分析中包含的文章数据见附录2，完整数据（包括用于生成所有图的患者-模型对）可向通讯作者索取。
**结果**
**队列人口统计学**：经过筛选和从21565篇摘要中提取数据，最终纳入73篇出版物，共411个患者-模型对，其中267个（65%）为PDX，144个（35%）为PDO。大多数PDX来自北美（160/267，60%），而大多数PDO在亚洲建模（114/144，79%）。大多数PDX和PDO来自转移性患者，两种模型间无差异。最常见的癌症类型为结直肠癌，其次为卵巢癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌。结直肠癌主要以PDO建模（82/102，80%），而乳腺癌和卵巢癌主要以PDX建模（乳腺癌：28/31，90%；卵巢癌：75/77，97%）。NSCLC在PDX和PDO中的代表性相似。大多数PDX和PDO单独接受细胞毒性化疗，PDO接受化疗的比例高于PDX（PDX：147/267，55%；PDO：97/144，67%），其次是靶向治疗，两种模型间无差异。45个患者-模型对接受化疗和靶向治疗联合治疗。比较患者反应时，PDX来源的患者更可能对治疗有临床反应（CR或PR）（PDX：123/267，46%；PDO：48/144，33%），但不同癌症和治疗类型中反应率存在差异。
**PDX和PDO表现出相似的预测性能指标**：在整体队列中，PDX和PDO与匹配患者的治疗反应一致性率相似（PDX：190/267，71%；PDO：99/144，69%，无显著差异）。在任何单个癌症类型（分析限于至少3个患者-PDX和-PDO对的癌症组织学）、治疗类型、性别或疾病分期中，均未观察到PDX和PDO之间的一致性差异。欧洲的PDX-患者对的一致性高于其PDO对应。在癌症组织学中，PDX与PDO在敏感性、特异性、PPV和NPV方面未观察到显著差异。
**质量评估标准的应用揭示了PDX和PDO预测能力的差异**：鉴于PDX和PDO在应用、实验设计、成本和通量方面存在差异，研究人员假设研究可能受这些因素影响。通过回顾性检验这些变量如何影响报告结果，旨在识别特定背景下的模式，为未来前瞻性研究提供信息。为此，改编了纽卡斯尔-渥太华量表的6项评分系统，评估411个患者-模型对的可靠性和偏倚风险，以≥4项标准为界分为高可靠性（HR）和低可靠性（LR）对，分别有220个和191个。在比较HR和LR对的基线特征时，结直肠癌、胰腺癌、胃食管癌、其他胃肠道癌和其他癌症的PDX更可能为HR。PDX和PDO在HR和LR比例上无显著差异（HR：PDX 149/267，55%；PDO 71/144，49%），但PDO研究在满足验证标准（P<0.001）和随访时间标准（P<0.001）方面得分更高，而PDX研究更可能具有更详细的治疗报告和重复实验。这表明PDX研究更聚焦于个体患者-模型对，而PDO研究通量更高，但个体对关注较少。在所有质量研究中，PDX和PDO在敏感性、特异性、PPV和NPV方面无显著差异。当分析限于HR对时，PDX比PDO更敏感（95% vs 73%，P=0.008），但一致性率无差异。
**PDO模型对治疗的反应与匹配患者的无进展生存期延长相关**：在176个有患者PFS数据的患者-模型对中，模型系统对治疗有反应与患者PFS延长相关（中位PFS，反应者：10.4个月 vs 非反应者：5.0个月，P=0.02），在多变量分析中仍显著。当按模型类型限制时，PDO患者-模型对（反应者：11.3个月 vs 非反应者：3.4个月，P<0.001）而非PDX对（反应者：10.4个月 vs 非反应者：16.0个月，无显著差异）与患者PFS延长相关。当按可靠性评分限制时，HR对中的信号增强（反应者：10.4个月 vs 非反应者：4.0个月，P<0.001）。对于PDX，仅限HR对时，反应者患者PFS延长（mPFS 9.5 vs 6.0个月，P=0.04），但多变量分析中未持续显著。对于HR PDO对，反应者在单变量和多变量分析中均显示PFS延长（13.7 vs 4.0个月，P<0.001）。当分析限于使用RECIST标准评估患者反应的对时，PDX敏感性高于PDO（0.96 vs 0.70，P=0.014），且模型反应与PFS延长关联类似。当分析限于LR对时，无论模型类型，均未观察到PFS差异。进一步分析单个质量标准的贡献，发现对于PDX，仅标准2（患者-模型匹配验证）在单变量分析中复现了信号，但多变量无统计学意义；而PDO在所有可评估质量标准中，反应与PFS延长在单变量和多变量分析中均显著相关（P<0.001），但该信号主要由结直肠癌驱动。
**讨论**
预测患者对抗癌治疗反应的临床前模型对指导临床试验设计和治疗开发至关重要，其中PDX和PDO是最广泛使用的患者替身模型。尽管已有小型研究显示两者的预测价值，但尚无研究系统评估或直接比较其性能。本研究的目的是进行系统性回顾和荟萃分析，比较PDX和PDO模型的预测性能，并识别关键方法学和报告标准。研究发现PDX和PDO在预测性能统计上相似，一致性率约70%，敏感性、特异性、PPV和NPV无差异。重要的是，PDO（而非PDX）对治疗的反应能预测匹配患者PFS延长。在应用预先定义的质量评估阈值后，HR对中PDX敏感性高于PDO，且两种模型反应均与PFS延长相关。PDX模型具有独特的科学优势（如保留肿瘤组织病理学、研究肿瘤-微环境相互作用），但未发现其优于PDO的强证据；分层分析也未显示显著差异，但部分亚组样本量有限。考虑到PDX的伦理负担，PDO在某些情况下可能作为可行替代。然而，现有证据不支持广泛用PDO替代PDX，两者各有优劣，目前互补。在特定癌症类型中，NSCLC一致性最高，其次是乳腺癌；胰腺癌PDO一致性最低（40%），而PDX为70%，可能与胰腺导管腺癌的显著促结缔组织增生反应有关。本研究存在重要局限性：PDX和PDO的地理分布不均，主要来自北美和亚洲；治疗反应评估依赖作者定义标准而非标准化方法，但通过纳入PFS和偏倚风险评估加以缓解；药物代谢动力学和药效学的种间差异构成挑战，但应用了标准化剂量转换方法；PDX和PDO模型的建立技术缺乏标准化，且仅4例原位植入模型符合标准。总之，PDX和PDO预测匹配患者反应的整体准确性相似，但PDO模型在某些情况下可能更好地预测PFS延长。应用标准化质量评估框架可提高两者的预测性能，强调了方法学严谨性的价值。未来研究需纳入更大样本量、标准化质量指标和稳健的报告实践。
