《Leukemia》：Central nervous system involvement in acute lymphoblastic leukemia: pathogenesis and targeted therapy
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中枢神经系统（CNS）受累是急性淋巴细胞白血病（ALL）的一种不良并发症，与患者预后不良相关。在ALL CNS疾病的诊断和治疗中，临床挑战源于对CNS疾病发病机制的不完全理解，这成为开发新疗法和生物标志物以应对这些挑战的重大障碍。近年来，协同的研究努力显著提高
中枢神经系统（CNS）受累是急性淋巴细胞白血病（ALL）的一种不良并发症，与患者预后不良相关。在ALL CNS疾病的诊断和治疗中，临床挑战源于对CNS疾病发病机制的不完全理解，这成为开发新疗法和生物标志物以应对这些挑战的重大障碍。近年来，协同的研究努力显著提高了研究人员对ALL CNS疾病发病机制的理解。已发现ALL细胞多种CNS浸润机制，因此近期研究聚焦于ALL如何在该部位持续存在。CNS微环境在ALL存活和治疗耐药中的作用正在显现，由ALL细胞黏附和代谢重编程驱动，揭示了具有治疗潜力的通路。在此，研究人员整合了ALL中CNS浸润和持续存在的最新进展，重点关注使白血病细胞在该部位建立后能够存活和治疗耐药的信号和代谢框架。研究人员还评估了新的治疗途径和新兴的靶向疗法，这些疗法可能增强ALL中CNS定向治疗的疗效。
CNS infiltration by ALL：ALL细胞主要通过浸润软脑膜导致白血病性脑膜炎，其机制涉及迁移穿过CNS屏障。血-CSF屏障（blood-CSF barrier）处的脉络丛（choroid plexus）是潜在入路，ALL细胞利用趋化因子受体如CCR7和CXCR4进行迁移，T-ALL和B-ALL在受体利用上存在差异。此外，颅骨骨髓（skull bone marrow）可作为桥接部位，ALL细胞通过诱导破骨细胞活化（经核因子κB受体活化因子配体（RANKL））重塑骨髓形成通道，或利用颅骨-脑膜通道（skull meninges channels）中的α6整合素（α6 integrin）/层粘连蛋白（laminin）轴直接侵入软脑膜。
Infiltration from the vasculature：ALL细胞通过血-CSF屏障的脉络丛进入CNS，表达CCR7和CXCR4的细胞可结合脉络丛上皮上的趋化因子配体CCL19、CCL21和CXCL12。T-ALL细胞可利用CCR7和CXCR4，而B-ALL主要依赖CXCR4。促炎因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）可上调屏障上的趋化因子配体，促进浸润，这在一定程度上解释了T-ALL CNS受累发生率较高。
Infiltration from the skull bone marrow：B-ALL和T-ALL细胞均可定植于颅骨骨髓，并通过RANKL介导的破骨细胞活化重塑骨髓，形成与蛛网膜下腔连续的通道，直接侵入软脑膜。B-ALL细胞还可利用颅骨-脑膜通道，该通道衬有α6整合素配体层粘连蛋白，促进B-ALL细胞进入CNS，但T-ALL是否利用此通路尚待研究。
Limitations in targeting the mechanisms of CNS infiltration in ALL：现有理解无法解释T-ALL CNS受累发生率高于B-ALL的机制，且CNS浸润机制存在显著异质性，妨碍了预防性治疗策略的开发。临床前研究通常于白血病细胞注射后立即干预，而非针对已确立的CNS病变，且缺乏预测CNS复发的生物标志物，因此当前研究重点转向CNS内ALL细胞的持续存在机制。
CNS persistence of ALL：ALL细胞在CNS中的持续存在依赖于黏附和代谢重编程。软脑膜微环境通过细胞黏附介导的耐药（CAM-DR）和代谢适应性改变，支持白血病细胞存活并抵抗化疗。
Adhesion of ALL cells in the CNS：ALL细胞通过整合素VLA-4（极晚期抗原4，ITGA4）和LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1，ITGAL）黏附于脉络丛和软脑膜细胞。趋化因子配体CXCL12和CXCL10在CSF中高浓度，通过结合CXCR4和CXCR3，经“由内而外”信号激活整合素，增强黏附。促炎因子如白细胞介素8（IL-8）、白细胞介素6（IL-6）和CCL2可上调黏附分子表达，进一步促进黏附。
ALL cell adhesion and therapy resistance in the CNS：黏附介导的耐药（CAM-DR）通过整合素下游的PI3K/AKT信号通路实现。AKT抑制caspase 8和BID，抵抗外源性凋亡；同时上调BCL2（BCL2）和BCL-XL（BCL2L1），抑制线粒体凋亡。此外，AKT激活MDM2，降低p53表达，下调促凋亡介质BIM（BCL2L11）、PUMA（BBC3）和NOXA（PMAIP1），并导致细胞周期停滞，增强对甲氨蝶呤等抗叶酸药物的耐药性。
Metabolic reprogramming of ALL in the CNS：CNS微环境缺氧、营养匮乏，诱导ALL细胞代谢重编程。缺氧诱导因子（HIF）和固醇调节元件结合蛋白（SREBP）被激活，分别调控糖酵解和脂质从头合成，以适应CNS环境。
Glucose metabolism：缺氧激活HIF-1α和HIF-2α，上调靶基因如VEGFA、HK2和PDK1，增强糖酵解，同时抑制线粒体氧化磷酸化。CNS来源B-ALL细胞呈现糖酵解增强和氧耗率降低，CSF中乳酸水平升高，提示ALL细胞可能通过糖酵解产生乳酸。
Lipid metabolism：脂质匮乏激活SREBP1（SREBF1）和SREBP2（SREBF2），上调硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR），促进脂肪酸和胆固醇从头合成。CNS来源B-ALL细胞中脂滴减少，可能反映营养限制，但脂质合成酶上调支持其存活。
Microenvironment-derived carbon sources for lipid synthesis：ALL细胞可能利用谷氨酰胺和乙酸盐作为碳源，经HIF和c-Myc信号上调谷氨酰胺酶（GLS）和谷氨酸脱氢酶（GLUD1），或经酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）将乙酸盐转化为乙酰辅酶A，以支持脂质合成。软脑膜细胞可能提供代谢支持，但尚需进一步研究。
Metabolic reprogramming in the CNS microenvironment: implications for therapy resistance in ALL：代谢重编程可导致治疗耐药。缺氧激活HIF-1α上调药物外排泵如P-糖蛋白（P-gp）、BCRP和MRP1，减少细胞内药物积累。HIF-1α靶基因VEGFA通过上调Survivin抵抗阿糖胞苷。从头脂肪酸合成增加饱和磷脂比例，降低膜流动性，阻碍药物渗透；胆固醇合成增强则促进脂筏形成，激活AKT等信号通路，与乳腺癌细胞耐药相关。ALL中相关机制尚待阐明。
Targeted therapeutic approaches for ALL in the CNS：现有靶向疗法如双特异性T细胞衔接抗体（blinatumomab）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在CNS中穿透有限，需依赖鞘内化疗控制CNS疾病。开发CNS渗透性小分子抑制剂是优化策略，可通过降低分子大小、极性和对外排转运蛋白的亲和力实现。
Cell adhesion and therapy resistance: therapeutic opportunities：靶向趋化因子受体的拮抗剂如CXCR4拮抗剂（plerixafor、mavorixafor）和CXCR3抑制剂（AMG-487）可减少CNS白血病负荷。整合素拮抗剂如Me6TREN通过下调VLA-4配体VCAM-1，增强阿糖胞苷清除CNS中B-ALL的疗效。PI3Kδ抑制剂GS-649443虽穿透性差，但可降低α6整合素表达，减少CNS浸润。
Metabolic reprogramming and therapy resistance: Therapeutic opportunities：靶向HIF通路的药物如CDK4/6抑制剂abemaciclib（可抑制PI3K/mTOR下游HIF-1α）和HIF-2α别构抑制剂belzutifan（FDA批准用于CNS血管母细胞瘤）具有潜力。VEGFA单抗bevacizumab可减少PDX模型中CNS白血病负荷。脂质合成靶点如SREBP抑制剂fatostatin、SCD抑制剂SW203668和HMGCR抑制剂辛伐他汀（simvastatin）在临床前显示疗效，但部分药物CNS穿透性未知或体内疗效有限。
Targeting hallmark signaling effectors PI3K and MEK：PI3K抑制剂（copanlisib、GS-649443）和MEK1/2抑制剂（selumetinib）可减少CNS白血病负荷，并增强阿糖胞苷疗效。CNS渗透性改良药物如paxalisib（PI3K/mTOR抑制剂）和mirdametinib（MEK抑制剂）在胶质母细胞瘤临床试验中显示良好脑/血浆比，有望用于ALL CNS疾病。
Conclusion：CNS微环境通过细胞黏附和代谢重编程促进ALL细胞存活和治疗耐药，揭示了治疗脆弱性。靶向黏附、代谢重构和关键信号效应器（PI3K/MEK）的CNS渗透性小分子药物具有转化潜力。未来需建立更精确的体外模型，并优先开发多靶点联合策略，以克服CNS免疫和药理学特权，改善ALL患者预后。
