膜攻击复合物的内化成分会破坏蛋白质稳态，并获得类似警报因子的特性

《Nature Communications》：Internalized components of membrane attack complexes disrupt proteostasis and acquire alarmin-like properties

　　

摘要

膜攻击复合物的免疫效应通常被认为源于其引发细胞死亡的能力。本研究显示，该复合物的成分C9会形成具有促炎作用的非溶细胞聚集体。在患者发炎的组织中可检测到C9的细胞内聚集体，这些聚集体与内皮细胞激活有关，但并未导致细胞死亡增加。我们发现NUMBL是一种Rab35效应蛋白，它能直接与表面结合的C9结合，从而促进C9的内化并进入内溶酶体途径。在酸化的内溶酶体中，C9会形成不溶性聚集体，这些聚集体会被降解性吞噬作用清除，这一过程会激活NF-κB。为了实现C9的吞噬，Rab5效应蛋白ZFYVE21会与RNF34结合，将C9聚集体与LC3B+聚集体膜连接起来。我们在体内也检测到了C9聚集体，并且在三种不同的小鼠模型中证明，ZFYVE21-RNF34信号通路对于C9的吞噬以及NF-κB依赖性的内皮细胞激活是必需的。那些内皮细胞中ZFYVE21功能有条件缺失的小鼠，其聚集体形成减少，因此在皮肤移植后全身炎症减轻，组织损伤也有所降低。我们的数据表明，膜攻击复合物中的C9成分会形成具有类似警报分子特性的细胞内聚集体。