对成人人类嗅觉上皮的单核细胞分析揭示了其与大脑共有的神经发生机制

《Nature Communications》：Single-nucleus analysis of the adult human olfactory epithelium uncovers shared neurogenesis programs with the brain

　　

摘要

神经发生是与多种脑部疾病相关的关键过程，但在成人大脑中这一过程已显著减弱，这使得直接研究其在疾病中的作用变得复杂。在嗅觉上皮中，嗅觉感觉神经元通过终生持续的神经发生来维持稳态，因此为在体内研究神经发生提供了理想模型。然而，这一过程背后的分子机制以及其与大脑神经发生的相似之处仍大多不为人知。在此，我们对6名成年捐赠者的嗅觉上皮样本进行了单核RNA测序，获得了代表145,720个细胞的高质量转录组数据。结合另外两个独立的嗅觉上皮单细胞转录组数据集，我们识别出了嗅觉感觉神经元不同发育阶段的细胞类型，包括神经前体细胞（球形基底细胞）、未成熟及成熟的嗅觉感觉神经元。我们分析了这些细胞的发育轨迹，并研究了其转录和调控动态。参与调控神经元分化及神经发生的基因和转录因子在球形基底细胞及早期未成熟嗅觉感觉神经元中高度表达，而在成熟神经元中则表达水平较低。在早期发育阶段，嗅觉感觉神经元与皮质兴奋性神经元在基因表达、转录因子、生物过程方面存在相似性，且在精神疾病相关基因上表现出多基因富集现象。此外，通过对嗅觉感觉神经元与皮质兴奋性神经元表达轨迹的分析，发现嗅觉感觉神经元能够在一定程度上反映皮质兴奋性神经元中自闭症谱系障碍风险基因的表达动态。总体而言，嗅觉上皮中的神经元细胞可作为研究人类大脑神经发生相关基因程序的潜在模型，为探究精神疾病中的神经发育异常提供了便捷的研究途径。