细胞外基质硬度决定了由hPSC衍生的肺类器官中区域特异性的肺上皮分化

《Nature Communications》：Extracellular matrix stiffness directs region-specific lung epithelial differentiation revealed by hPSC-derived lung organoids

　　

摘要

人体呼吸系统的区域上皮细胞位于细胞外基质中，而该基质的力学特性会沿着气道-肺泡轴发生变化。不过，细胞外基质硬度如何决定上皮细胞的命运目前尚不清楚。在本研究中，我们利用源自人类多能干细胞的肺类器官，将其嵌入可调节硬度的水凝胶中作为体外模型，证明了细胞外基质硬度能够调控不同区域的上皮细胞分化。逐步降低细胞外基质的硬度后，可以形成具有从气道近端到远端不同上皮细胞组成以及类似生理功能的类器官。在肺泡分化过程中，较高的基质硬度有助于促进肺泡II型细胞和I型细胞的成熟，并推动其从II型向I型的转化。此外，RNA测序结果显示，细胞外基质硬度主要通过机械转导途径来调控上皮细胞的命运。最后，这些类器官还能模拟SARS-CoV-2不同变种的感染特性。总体而言，这项研究阐明了细胞外基质硬度是决定上皮细胞命运以及形成具有区域特异性的肺类器官的关键因素，为研究肺部区域特异性发育、疾病发病机制以及药物筛选提供了重要的体外模型。