T-box转录因子的失调会引发BNP–NPR1信号通路异常，进而导致慢性瘙痒

《Nature Communications》：Misregulation of T-box transcription factors drives BNP–NPR1 signalling underlying chronic itch

　　

摘要

慢性瘙痒会给患者带来沉重的临床负担，其典型特征为脑利钠肽（BNP）通路的激活，不过该通路的转录调控机制目前尚不明确。我们发现特应性皮炎患者的皮肤中T-box转录因子20（TBX20）的表达水平升高，尤其在NPR1⁺角质形成细胞中表现更为明显。通过ChIP峰分析、ChIP-qPCR以及双荧光素酶实验，我们证实TBX20能够激活NPR1的启动子。在小鼠模型中，特异性敲除角质形成细胞中的TBX20（TBX20^fl/fl; K14-Cre）可降低抓挠行为、IL-4和肿瘤抑制素M的水平，以及嗜碱性粒细胞的浸润程度，同时还能减少皮肤中NPR1的表达。TBX20也在部分NPR1⁺感觉神经元中表达，对这些神经元进行特异性敲除同样可以缓解瘙痒、嗜碱性粒细胞浸润以及皮肤屏障功能障碍。RNA测序结果显示脂质运载蛋白2是TBX20-NPR1通路的下游效应分子，删除该分子可减轻瘙痒症状；相反，通过AAV载体恢复TBX20的表达则会加重症状。神经调节蛋白1能够抑制TBX20的功能，减弱IL-13介导的NPR1信号传导，从而减轻瘙痒。这些研究结果表明，TBX20-NPR1通路是调控慢性瘙痒和皮肤功能障碍的关键机制。