CD33与簇集蛋白在生物物理和遗传层面相互作用，从而影响阿尔茨海默病的发病风险

《Nature Communications》：CD33 and clusterin interact biophysically and genetically to modulate Alzheimer risk

　　

摘要

CD33变异体与阿尔茨海默病之间的关联机制目前尚不明确。在本研究中，我们通过结构、细胞和遗传学分析，阐明了在携带CD33风险等位基因的个体中表达增强的CD33^M剪接异构体如何调控小胶质细胞的功能。我们发现CD33^M的外域可以二聚化，从而与大型多唾液酸化分子结合。此外，我们还发现另一种阿尔茨海默病风险蛋白——簇集素（CLU）以及Aβ寡聚体（而非ApoE）能够以纳摩尔级的亲和力与CD33^M结合，但无法与CD33^m结合。在人类单核细胞中，CD33^M与CLU的结合会引发CD33^M ITIM位点的磷酸化，进而招募SHP-1蛋白，抑制Aβ的吞噬作用，最终导致淀粉样斑块的清除受阻。我们还发现了一种存在于CD33^M中的可溶性外域片段（sCD33^M），这种片段在表达CD33^m的细胞中并不存在，它可能参与了CD33^M在阿尔茨海默病中的作用。遗传学分析进一步证实，CD33与CLU之间的相互作用会影响淀粉样蛋白的积累、认知功能以及疾病风险。这些研究结果揭示了CLU:Aβ:CD33^M之间的相互作用机制，同时指出CD33^M的二聚化行为及配体结合位点可能是潜在的治疗靶点。