对单细胞来源的黑色素瘤亚系进行长读长测序，揭示了其在基因组及表观基因组演化路径上的差异与平行发展

《Nature Communications》：Long-read sequencing of single cell-derived melanoma sublines reveals divergent and parallel genomic and epigenomic evolutionary trajectories

　　

摘要

肿瘤的演化是由多种突变过程推动的，这些过程包括单核苷酸变异、大型结构变异以及DNA甲基化的动态变化。由于技术上的限制，现有的短读长测序方法难以准确捕捉到所有这类基因组及表观基因组的改变。为了解决这一问题，我们提出了一种方法，通过单细胞衍生的亚系的长读长测序，来识别和分析肿瘤演化不同阶段的基因组及表观遗传事件。我们利用该方法对具有不同生长表型和治疗反应的23种小鼠皮肤黑色素瘤细胞亚系进行了分析。同时，我们构建了一个计算框架，用于在演化背景下对不同类型的变异进行整合与联合分析。独特的是，该框架能够检测到由不同谱系中的独立结构变异所导致的潜在驱动基因的重复扩增现象，这表明存在平行演化。此外，我们的方法还揭示了与侵袭性克隆表型相关的逐渐且具有谱系特异性的甲基化变化。我们还展示了基于系统发育约束的变异调用结果，以及公开发布的测序数据，这些都可以作为开发及评估计算方法的宝贵资源。