《npj Metabolic Health and Disease》：CD36: bridging metabolism, inflammation, and reproduction
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生殖成功需要卵巢、子宫和胎盘中代谢（metabolism）与炎症（inflammation）的协调调控。CD36是一种脂质转运蛋白（lipid transporter）和先天免疫受体（innate immune receptor），它将脂肪酸（fatty ac
生殖成功需要卵巢、子宫和胎盘中代谢（metabolism）与炎症（inflammation）的协调调控。CD36是一种脂质转运蛋白（lipid transporter）和先天免疫受体（innate immune receptor），它将脂肪酸（fatty acid, FA）处理与脂质-炎症交叉对话（lipid–inflammation crosstalk）耦合起来。研究人员整合了关于CD36如何调节卵母细胞能力（oocyte competence）、子宫内膜容受性（endometrial receptivity）以及母胎界面（maternal–fetal interface）信号传导的机制证据，以及其失调如何导致妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）、子痫前期（preeclampsia, PE）和妊娠丢失（pregnancy loss），提示CD36可作为治疗靶点。
**CD36 in Cellular Metabolism**
**Regulation of CD36 Expression and Activity**
CD36的表达与活性在多个调控层面受到精细调节。在转录水平，信号转导子和转录激活子3（STAT3）通过结合CD36启动子驱动其转录，增强脂肪酸摄取和氧化代谢，形成STAT3-CD36前馈环路。脂质感应核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通过过氧化物酶体增殖物响应元件（PPRE）反式激活CD36启动子，而软骨中间层蛋白2（CILP2）通过作用于两个PPRE基序进一步增强PPARγ依赖的CD36转录。在糖尿病心脏中，叉头框蛋白O1（FoxO1）通过转录上调棕榈酰转移酶zDHHC4，间接增加CD36的S-酰化和肌膜定位，促进脂肪酸摄取和氧化。MicroRNA同样参与调控：miR-100直接靶向CD36信使RNA（mRNA）抑制脂肪酸摄取，而miR-320通过正反馈环路加速糖尿病相关心脏功能障碍。翻译后修饰方面，非酒精性脂肪性肝炎中观察到的O-GlcNAc糖基化增强显著上调CD36表达并增强其脂质处理功能。这些多层调控机制揭示了CD36在维持代谢和炎症稳态中的复杂性与重要性。
**Lipid Uptake and Transport Mechanisms**
CD36作为关键脂肪酸转运蛋白，通过动态棕榈酰化（一种翻译后S-酰化修饰，作用于其短胞内尾部的四个半胱氨酸残基）调控脂质摄取。该修饰促进CD36插入质膜富含胆固醇的脂筏，增强与胞外脂肪酸的相互作用及下游信号分子的募集。棕榈酰化调控CD36在内质网（ER）和高尔基体中的精确运输，确保其正确定位于细胞表面。棕榈酰化由DHHC家族酶动态控制：在内质网中，新合成的CD36首先被DHHC6（需硒蛋白K SelK辅助）棕榈酰化，促进其进入COPII包被囊泡并离开内质网；在高尔基体中，DHHC4催化额外棕榈酰化，保障稳定分选和分泌途径进程；ARF6调控CD36的高尔基体后运输，确保其递送至质膜。在质膜，CD36稳定于富含Caveolin1的小窝，其棕榈酰化状态由DHHC5动态维持。脂肪酸结合后，CD36触发下游信号：激酶LYN激活并磷酸化DHHC5使其失活，同时APT1介导转运后CD36的去棕榈酰化，导致CD36动态释放；同时SYK激活，磷酸化下游适配蛋白VAV和JAK，将脂肪酸转位与免疫-代谢信号转导通路连接。内化的脂肪酸转化为酰基辅酶A（acyl-CoA），导向脂滴储存或线粒体进行脂肪酸β-氧化供能。在代谢活跃的生殖组织（如颗粒细胞、卵丘-卵母细胞复合体和胎盘滋养层细胞）中，CD36介导的脂质摄取和信号传导对脂质积累、能量供应及维持代谢平衡至关重要。
**CD36 in Energy Homeostasis**
CD36不仅作为转运蛋白，还作为代谢传感器和信号受体，通过激活核受体影响能量稳态相关基因表达。CD36导入的脂肪酸可结合PPAR转录因子，驱动脂肪氧化、脂质储存乃至CD36自身基因的表达，形成CD36-PPAR轴。在代谢活跃细胞中，该轴促进“燃脂”模式，但若失控会导致脂质过度积累。翻译后水平，CD36通过响应营养和激素信号的信号通路动态调控：类似葡萄糖转运蛋白GLUT4，CD36在胰岛素刺激下从细胞内储存囊泡转位至肌和脂肪组织质膜，急性增加脂肪酸摄取，该过程由胰岛素信号级联（包括激酶Akt和AS160/TBC1D1）介导；在胰岛素抵抗状态下，GLUT4转位受阻，而CD36介导的脂肪酸摄取仍保持异常升高，导致肌细胞内脂质积累和脂毒性中间体形成。肌肉收缩激活AMP激活蛋白激酶（AMPK），独立促进CD36转位至膜以增加脂肪酸摄取。此外，钙信号和激素瘦素也可增加肌细胞中CD36的转位或表达。这些多样化的信号作用表明CD36是代谢稳态的主动调节因子，与调控能量平衡的激素和神经环路相互作用。
**CD36 in Inflammation and Immune Response**
**CD36 Serves as a Pattern Recognition Receptor**
CD36被视为非典型模式识别受体（PRR），与经典PRR协同工作。它可结合微生物成分和损伤相关分子模式（DAMPs），但因缺乏专用信号结构域而需与其他受体合作启动信号。典型例子是CD36与Toll样受体2/6（TLR2-TLR6）异源二聚体在巨噬细胞中的协作：CD36结合脂质部分并“呈递”给TLR2/6复合物，促进TLR二聚化和下游信号传导。同样，TLR4-TLR6异源二聚体与CD36形成新复合物，响应氧化低密度脂蛋白（oxLDL）或β淀粉样蛋白（Aβ）等内源性配体，其中LYN激酶募集对TLR4/6信号传导至关重要。此外，CD36与NOD样受体（NLR）通路交互，特别是NLRP3炎症小体：胆固醇晶体和淀粉样纤维经CD36内化后，破坏吞噬溶酶体稳态，产生线粒体ROS并组装NLRP3炎症小体，最终激活caspase-1并促进IL-1β/IL-18成熟，放大炎症反应。
**CD36-Mediated Signaling Pathways in Inflammation**
CD36作为II型跨膜糖蛋白受体，兼具长链脂肪酸转运和PRR功能，识别多种DAMPs、病原体相关分子模式（PAMPs）及氧化脂质，连接细胞代谢与炎症反应。在巨噬细胞中，CD36介导的脂质摄取和代谢决定其极化状态：替代活化（M2）巨噬细胞依赖脂肪酸氧化（FAO），IL-4诱导的M2极化过程中，通过CD36摄取的甘油三酯需在溶酶体中由溶酶体酸性脂肪酶（LAL）水解提供脂肪酸底物；抑制脂质水解或LAL缺陷会降低M2极化。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高表达CD36，通过增强脂肪酸摄取和FAO获得免疫抑制性M2样表型，促进肿瘤生长和免疫逃逸。脂滴作为CD36介导脂质运输的“缓冲池”和FAO的持续底物来源，维持M2表型。在M2极化中，IL-4和IL-13通过JAK1/JAK3-STAT6信号诱导CD36表达，增强巨噬细胞吞噬氧化脂质和凋亡细胞的能力。CD36介导的信号转导中，一个显著特征是在配体刺激下诱导细胞内活性氧（ROS）产生：CD36与TLR4/6和整合素形成“信号复合物”，募集非受体酪氨酸激酶和Vav家族蛋白，激活MAPK通路和NADPH氧化酶（NOX），迅速促进ROS生成。ROS积累激活氧化还原敏感转录因子NF-κB，促进p65/p50二聚体核转位，诱导促炎基因表达。CD36具有独特的“双重”功能，同时影响促炎与抗炎信号平衡：一方面激活ROS/NF-κB轴促进促炎反应，另一方面CD36介导的脂肪酸摄取可激活PPARγ，驱动抗炎基因表达。NF-κB与PPARγ信号存在相互抑制：NF-κB介导的炎症信号抑制PPARγ通路及其靶基因（包括CD36），而PPARγ激活则减弱NF-κB驱动的炎症基因转录。这种拮抗关系确保巨噬细胞在不同微环境条件下适当平衡促炎和抗炎信号。
**CD36 in Reproductive Tissues: Current Evidence and Potential Roles**
**CD36 in Ovary**
卵巢CD36表达于卵泡细胞和卵母细胞，影响卵泡活力并促进关键生殖事件。通过结合微血管内皮上的血小板反应蛋白-1（TSP-1），CD36触发内皮凋亡并限制新血管生长，在卵泡中参与抑制过度血管生成和卵泡闭锁。颗粒细胞CD36表达在窦状卵泡期与TSP-1同步升高，此时正是卵泡选择或闭锁时期；CD36缺失导致颗粒细胞增殖和存活增强。排卵后，CD36持续存在于黄体细胞，TSP-1/CD36信号可能影响黄体血管生成和退化，限制黄体期血管增殖以确保周期消退。卵母细胞在生长过程中积累脂质，CD36可能介导脂质摄取：哺乳动物卵母细胞中的脂滴和脂肪酸为ATP生成（通过β-氧化）和膜生物合成提供必需底物，而脂质代谢失调与卵母细胞成熟和发育能力受损相关。卵丘-卵母细胞复合体上的CD36可介导脂质摄取，小鼠卵母细胞中检测到CD36 mRNA，且其表达随母体年龄增加，提示CD36介导的脂质摄取在生殖衰老中动态调节。在果蝇中，CD36直系同源物帮助将脂质递送至发育中的卵母细胞。卵母细胞表面的CD36通过识别精子膜上暴露的磷脂酰丝氨酸促进受精，其积累于卵母细胞微绒毛对融合至关重要，阻断CD36显著降低小鼠卵母细胞与精子的融合率和胚胎形成率。
**CD36 in Uterus**
子宫，特别是子宫内膜，在多个细胞区室中表达CD36。人子宫内膜上皮显示强CD36表达。在黄体期雌激素和孕激素作用下，间质成纤维细胞分化为蜕膜细胞；蜕膜细胞可螯合脂质并与免疫细胞相互作用，蜕膜基质细胞（DSCs）上调包括CD36在内的代谢基因。子宫内膜中，CD36主要在毛细血管上表达，较大血管内皮表达较低。子宫内膜和月经血中的巨噬细胞表达CD36参与吞噬凋亡细胞和抵抗感染。在着床窗口期，CD36表达增加，提示其在子宫内膜容受性中发挥作用，可能通过TSP-1-CD36相互作用促进胚胎黏附；TSP-1可结合细胞外基质和细胞表面整合素，CD36作为共受体桥接这些相互作用。此外，软骨寡聚基质蛋白（COMP）与CD36协同促进附着。胚胎附着后，间质细胞蜕膜化，母体血管重塑；CD36可能影响这些过程：富含脂质的蜕膜基质细胞通过CD36摄取调节免疫反应，最近研究表明，异常条件下蜕膜细胞释放的花生四烯酸可通过巨噬细胞CD36摄取诱导炎症表型，导致妊娠丢失。在血管方面，蜕膜毛细血管上的CD36可限制过度血管生成，确保着床位点不过度血管化；侵入性绒毛外滋养层细胞（EVTs）可能与母体CD36相互作用，通过TSP-1整合素信号介导抗血管生成信号以塑造螺旋动脉重塑。
**CD36 in Pregnancy**
**CD36 Inflammatory Signaling at the Maternal-Fetal Interface**
在母胎界面，CD36整合了蜕膜巨噬细胞和胎儿霍夫鲍尔细胞（Hofbauer cells）中的脂质转运和模式识别功能，将妊娠阶段依赖的代谢和炎症信号与局部免疫耐受和激活状态的转变联系起来。在早期至中期妊娠，母胎界面呈抗炎表型，孕激素和雌激素水平高，IL-4、IL-10和IL-13等细胞因子激活JAK-STAT3/6通路，促进PPARγ活性，进而诱导CD36转录，维持CD36
high M2样蜕膜巨噬细胞和胎儿霍夫鲍尔细胞，支持免疫耐受。在晚期妊娠或应激条件下（如母体肥胖、代谢综合征、感染或胎盘功能受损），DAMPs和促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）增加，CD36促进TLR4/TLR6复合物形成和MyD88募集，激活TRAF6-IKK-NF-κB通路，上调炎症基因表达，推动向M1样炎症巨噬细胞和炎症状态转变。PPARγ和NF-κB信号相互抑制，形成分子“跷跷板”，平衡母胎界面的免疫耐受和炎症准备。蜕膜巨噬细胞上的CD36支持其清除功能，高CD36允许这些细胞清除废物并释放抗炎信号，营造对胎儿宽容的环境。早期妊娠中PPARγ在蜕膜巨噬细胞中高表达，与M2状态相关；若PPARγ缺乏或CD36功能失调，巨噬细胞可转向促炎M1表型，这在复发性流产病例中观察到：蜕膜巨噬细胞PPARγ和CD36表达降低，呈现促炎特征。随着妊娠进展，蜕膜免疫环境趋于静止，胎儿霍夫鲍尔细胞维持M2样表型（高CD36等清除受体），分泌IL-10和生长因子支持胎盘血管发育。然而在晚期妊娠或应激条件下，CD36表达巨噬细胞和霍夫鲍尔细胞的炎症能力可被揭露：胎盘氧化应激或升高的循环脂质提供配体，通过CD36触发炎症信号级联。CD36、TLRs和NF-κB之间的交叉对话在妊娠中发挥作用：CD36结合oxLDL或饱和脂肪酸可启动TLR4-TLR6异源二聚体组装并募集MyD88，激活NF-κB。母体肥胖个体中，循环游离脂肪酸（FFAs）作为TLR4/CD36复合物的内源性配体，导致外周血单核细胞CD36和TLR4表达升高，NF-κB p65激活增加，对应慢性低度炎症状态。PPARγ与NF-κB在滋养层细胞和巨噬细胞中的交叉对话：PPARγ通常作为抗炎调节因子，通过螯合NF-κB共激活因子或促进IκBα抑制NF-κB信号；相反，炎症刺激激活NF-κB可抑制PPARγ功能，如脂多糖（LPS）暴露于胎盘滋养层细胞促进NF-κB p65与PPARγ物理相互作用，抑制PPARγ转录活性并下调其靶基因。这种反馈环路确保急性威胁时免疫激活主导代谢稳态，但若慢性化则导致持续炎症和胎盘功能受损。此外，新兴证据表明CD36也调节母胎界面相关的其他免疫亚群，包括调节性T细胞（Tregs）、NK细胞和树突状细胞（DCs）。在肿瘤微环境中，FoxP3
+ Tregs上调CD36通过CD36-PPARβ依赖程序维持脂肪酸摄取和线粒体适应性；Treg特异性Cd36缺失选择性减少瘤内Treg积累和抑制能力。PPARγ的药理激活通过增加CD36/CPT1介导的脂肪酸氧化增强Treg反应。在结直肠癌模型中，脂质负载的CD36
high NK细胞显示细胞毒性降低，提示类似CD36驱动的脂质积累可能参与妊娠期子宫NK细胞低反应性。在常规DCs上，CD36介导凋亡细胞摄取并促进耐受性抗原呈递和外周Treg诱导。这些观察支持CD36在母胎界面通过多种免疫谱系塑造脂质代谢、活化状态和耐受功能的更广泛模型。
**CD36 and Pregnancy Complications**
作为多功能跨膜受体，CD36通过将失调的脂质处理与先天性和适应性免疫激活耦合，在多种妊娠并发症发生发展中起关键作用。在妊娠期糖尿病（GDM）中，CD36在母体代谢组织和胎盘中表达升高，增强长链脂肪酸摄取和甘油三酯积累，加剧氧化应激，干扰胰岛素信号，导致全身胰岛素抵抗和高血糖；GDM胎盘滋养层细胞和绒毛血管中脂肪酸转运蛋白（包括CD36）上调，伴随NF-κB和NLRP3炎症小体相关炎症级联激活及IL-1β/IL-18产生增加，表明CD36驱动的脂质内流和ROS生成放大GDM胎盘中的无菌性炎症。在子痫前期（PE）中，胎盘滋养层细胞和绒毛血管中CD36表达改变，伴随脂质处理紊乱和内皮功能障碍；体外实验显示，oxLDL-CD36结合于人脐静脉内皮细胞驱动线粒体ROS产生、衰老、血管生成能力降低和炎症介质表达增加；TSP-1-CD36信号抑制滋养层细胞融合并促进PE样表型。在早期妊娠丢失和早产中，人及小鼠流产模型显示，蜕膜基质细胞（DSCs）和蜕膜巨噬细胞积累过量脂质，DSC来源的花生四烯酸通过CD36转移至巨噬细胞，驱动线粒体代谢重编程、ROS产生和向M1样炎症表型转换，易导致妊娠丢失；羊水中CD36浓度改变与早产相关，绒毛膜羊膜炎胎盘中也观察到CD36及相关清除受体（如CD47）的异常表达。在免疫并发症方面，CD36缺陷孕妇可能产生抗CD36同种抗体，经胎盘转移后结合胎儿CD36阳性细胞，抑制胎盘功能导致胎儿死亡、宫内生长受限或胎儿水肿；CD36缺陷相关的胎儿/新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）是重要的免疫介导出血性疾病，尤其多见于亚洲人群，母胎CD36状态不匹配是触发该免疫反应的关键。综上，CD36不仅是被动脂质转运蛋白，更是关键的感觉-效应分子，将脂质代谢紊乱与妊娠期炎症和免疫通路耦合，通过CD36依赖的ROS/NF-κB和炎症小体激活，以及与PPARγ和TLR信号交互，共享连接代谢紊乱、胎盘介导的高血压疾病、早期妊娠丢失、早产和同种免疫并发症的机制。
**Conclusion and Perspectives**
综上所述，CD36作为整合炎症信号、脂质代谢和生殖调控的关键分子，参与配子融合、卵巢功能、胎盘营养转运和母胎免疫平衡等多个生殖过程，在维持生殖稳态中发挥不可或缺的作用。其表达或功能失调与多种生殖疾病密切相关，已成为近年研究热点。尽管现有研究揭示了CD36在生殖系统中的多重功能，但其分子机制仍在探索中。未来，结合以人为中心的研究模型与单细胞组学等前沿技术及精准干预策略，将有助于进一步阐明CD36的作用网络，并推动其在生殖疾病诊断和治疗中的转化应用。随着研究深入，CD36有望成为连接基础机制与临床实践的重要桥梁，为生殖医学带来新的突破和机遇。
