帕金森病疾病修饰治疗中联合疗法考量的思考

《npj Parkinson's Disease》：Considerations on combination therapies for disease modification in Parkinson’s

　　

尽管目前针对帕金森病（PD）症状管理的广泛治疗方案可用，但目前尚无疾病修饰疗法（DMTs）——即能够减缓、停止或逆转疾病进展的药物。探索潜在DMTs的临床试验缺乏成功可能归因于PD的复杂性、研究人员对因果生物学的理解、患者间的变异性及分层生物标志物、诊断时病理的晚期阶段，以及临床终点的适当性与敏感性。此外，迄今为止在PD试验中测试的大多数潜在DMTs均为针对该病相关特定分子靶标或生物通路的单一分子，可能无法解决足够复杂的机制以影响疾病进展。组合治疗正日益应用于其他多方面疾病以应对分子复杂性。自1965年联合化疗治疗急性白血病以来，联合疗法已成为“癌症治疗的基石”。2011年1月至2023年12月期间，Chen等人（2024）报告在美国食品药品监督管理局（FDA）的292项批准条目（涵盖110种肿瘤适应症药物）中，三分之一为组合药物。组合方法也已成功应用于抗菌和抗病毒干预，以解决相关疾病的多因素性质。研究人员已尝试在PD中测试治疗组合，从1990年代的DATATOP研究（涉及丙炔苯丙胺和生育酚测试）到最近的澳大利亚帕金森病使命研究2，评估氨溴索和多西环素单独及联合使用的效果。虽然有针对神经退行性疾病联合DMT的策略提议，但大多数PD的DMT临床研究集中于单一疗法。 过去十年中，ClinicalTrials.gov注册了84项2期和3期DMT研究，然而其中仅有三项评估了作为PD潜在DMT的药物组合（不包括草药制剂）。包括两项2期研究，评估胰岛素与谷胱甘肽的组合（NCT05266417，2023年2月注册）及代谢辅因子补充（L-丝氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、烟酰胺核糖和酒石酸左旋肉碱——NCT04044131，2019年7月注册），以及一项3期研究（NCT05576818，2022年10月注册）调查益生菌与益生元纤维的合生元混合物。 迄今的试验证据表明，期望单一分子靶向特定生物通路在PD患者队列中产生临床有意义的反应可能过于乐观。因此，一种替代策略可能涉及组合具有多靶标或通路循证支持的治疗，其组合可能有助于加速开发减缓这种复杂且异质性疾病的治疗。 在缺乏获批DMT的情况下，寻求减缓PD进展的联合疗法代表具有挑战性的主题。它们从临床前模型、临床试验设计到监管影响提出了复杂的问题与决策。为解决这些问题并探讨如何最佳推进PD联合疗法，Cure Parkinson’s于2025年6月举办了一次研讨会，社区人士出席。目标是将获得的信息作为未来研究资助申请的申请人与评估者指导，并作为激发讨论和启发研究人员考虑PD实验性组合DMT新策略的方式。

研究背景

目前帕金森病（Parkinson’s disease, PD）虽有多种对症管理治疗手段，但仍无获批的疾病修饰疗法（Disease-Modifying Therapies, DMTs），即能减缓、停止或逆转疾病进展的干预措施。既往潜在DMTs临床试验屡未成功，主要归因于PD病理复杂性、因果生物学认知局限、患者异质性与分层生物标志物缺失、确诊时病理已至晚期，以及临床终点恰当性与敏感性不足。此外，绝大多数已测潜在DMTs为靶向特定分子或通路的单分子药物，难以覆盖复杂机制以影响疾病进程。组合治疗已在癌症、抗感染等多因素疾病中成为基石策略，但PD领域自1990年代DATATOP研究至近期澳大利亚帕金森病使命研究2，仅极少数试验探索联合方案，过去十年注册的84项2/3期DMT研究中仅3项为非草药药物组合。鉴于单药局限性，联合多靶点/通路治疗或为加速开发PD疾病修饰手段的替代策略。该文基于Cure Parkinson’s于2025年6月举办的研讨会讨论，旨在为研究者提供联合疗法研发思路，发表于《npj Parkinson's Disease》。

主要关键技术方法

研究人员主要采用文献循证分析与研讨会专家共识归纳法。通过检索ClinicalTrials.gov注册数据筛选2015至2023年PD领域DMT试验，统计联合疗法占比；梳理FDA、EMA等监管机构关于药物组合、固定剂量复方制剂及505(b)(2)路径的公开指导原则；结合已上市组合药物案例（如Auvelity、AMX0035）的公开药理与临床试验数据进行机制类比；依托研讨会多学科参与者（临床专家、监管人员、产业界、患者社区）对临床前模型选择、试验设计、患者分层等议题进行定性研讨与共识提炼，无原始实验队列与湿实验操作。

研究结果

Combination drugs vs combination therapies

研究人员界定了组合药物（combination drugs）与联合疗法（combination therapies）差异。组合药物指含两种及以上活性成分固定剂量的制剂（如卡比多巴/左旋多巴），便于给药但缺乏个性化。联合疗法指多种干预分开并行或序贯给予，源于1950年代结核治疗，广泛用于肿瘤与抗生素领域以增强协同效应、拓宽谱并减少耐药。药理上联合疗法分三类：一致型（congruous，靶向互补必需通路，单药效微、合用累加）、融合型（syncretic，同时影响必需与非必需靶标产生协同，如卡比多巴/左旋多巴）、集体相加型（coalistically additive，作用于合成功能非必需靶标，仅双靶同作用才显效）。联合疗法不限于药-药，亦含药-器械或药-生活方式干预。曾失败的PD单药（如exenatide）或可纳入联合，通过融合型改善药代动力学（如提高中枢穿透、降剂量保效）或一致型覆盖额外通路（如CNS-penetrant dual GLP-1/GIP受体激动剂KP405）。

Identify the mechanisms and rationalise the combination strategy

研究人员强调须明确联合中各组分贡献及协同获益机制。以Auvelity（右美沙芬-安非他酮）为例：右美沙芬具NMDA受体拮抗等多机制，但因CYP2D6快速代谢半衰期仅4小时限制疗效；安非他酮为去甲肾上腺素/多巴胺再摄取抑制型非典型抗抑郁药，强效抑制CYP2D6，提升右美沙芬血药浓度实现快速持续抗抑郁。两药虽为老药，仍需大量1期试验明确安全、耐受、剂量优化、药食交互及药代动力学。另一例为AMX0035（苯丁酸钠+牛磺熊去氧胆酸TUDCA），属一致型组合分别抑制内质网应激与线粒体介导凋亡/活性氧，在临床前ALS与PD模型中显神经保护，ALS的2期阳性但3期未复现，为PD联合研发提供借鉴。

The importance of being unique and protecting the combination

老药重定位虽加速研发，但监管获批与商业化极难，单药重定位仅作概念验证。组合疗法需具商业支撑与知识产权保护，须论证医生为何不分开处方。Auvelity采用无法仿制的缓释片独特剂型（45 mg右美沙芬+105 mg安非他酮）获专利。可专利性要求组合兼具新颖性与创造性（非显而易见），途径包括新活性物质组合（新物质组成）、新剂型（非常规剂量）、新用途（已知组合新适应症）。公开信息损及专利性，研究者应尽早咨询可专利组合。

Engage regulators early

联合疗法复杂度高，须早期对接监管机构（以FDA为例）。FDA将物理/化学结合的单一实体药械组合归为“combination product”由组合产品办公室（OCP）按主作用模式分派中心；纯多药组合不属此列，由药品评价研究中心（CDER）负责。已获批药新适应症组合可用505(b)(2)路径，需桥接研究提供药代数据证无负向改变；固定复方须依21 CFR 300.50证各组分对疗效有实质贡献及人群安全有效；多新化学实体共开发有专门指南。临床前须积累体内外相关模型证据，比较单药与组合活性。

Having a plan for Parkinson’s

PD缺乏已确证DMT基础，联合研发更艰。临床前需多面施策，结合人iPS细胞源培养体外 assay与体内模型（优选α-突触核蛋白过表达/预形成纤维体模型），并行药代与剂量探索。临床试验设计异于常规，需广范围剂量与药代研究、处理药效动力交互与重叠毒性。疗效验证宜用大样本，设单药、联合、安慰剂组，可借力PD领域正在开发的多臂多阶段（multi-arm, multi-stage, MAMS）平台试验。患者异质性为挑战，目前基因型分层用于潜在DMT试验，但特发性群体分层不明；正以α-突触核蛋白播种测定、脑脊液芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）及炎症信号等生物标志物重定义PD亚型，联合疗法设计须慎重考量靶向特定亚型。

Additional considerations

研讨会未定明确推进策略，但提出初期步骤：首席研究员指导青年研究者思考候选药增效组分与药代改善；资助方在申请表中设问是否考虑协同疗法；用CRISPR筛选评估可成药靶标组合协同潜力；设专项资助理性设计联合疗法。

讨论与结论翻译

联合疗法是PD疾病修饰中大体未探之路。研究人员希望发表研讨会成果能启发PD领域研究者评估工作，考虑在药物发现更早阶段探索药物组合。虽此种思维转变需时，但对PD所涉不同生物通路日益增长的认知，及其他疾病指征的经验，利于从多分子角度开发联合疗法应对PD。虽对正在进行临床试验（如ambroxol的3期测试）及若干MAMS试验引入持希望，研究人员仍提议将联合疗法作为额外途径，以增加为现存PD人群发现DMT的机会。