精神分裂症中内脏肥胖与白细胞介素-1受体拮抗剂水平升高及焦虑症状的关联

《International Journal of Molecular Sciences》：Visceral Adiposity Is Associated with Elevated Interleukin-1 Receptor Antagonist Levels and Anxiety Symptoms in Schizophrenia

　　

精神分裂症谱系障碍与内脏肥胖和慢性低度炎症相关。然而，炎症介质在焦虑和抑郁症状中的作用仍不清楚。本研究旨在调查精神分裂症患者体脂分布、循环炎症介质与情感症状之间的关联。在这项横断面研究中，67名精神分裂症患者使用阳性和阴性症状量表（PANSS）进行评估，焦虑（G2）和抑郁（G6）条目单独分析。身体成分，包括内脏脂肪面积（VFA）、体脂百分比（PBF）和骨骼肌质量（SMM），使用生物电阻抗分析进行测量。38种免疫介质的血清浓度使用多重技术确定。进行多变量回归分析以识别情感症状的预测因子。在所有分析的免疫介质中，只有白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）与肥胖指标持续相关，显示与VFA的相关性最强（rho = 0.53；p < 0.001）。较高的VFA独立地与较高的焦虑严重程度相关（β = 0.32；p = 0.017），而抑郁症状严重程度与较高的PBF（β = 0.32）和较年轻的年龄相关（β = ?0.25）。内脏肥胖与精神分裂症的焦虑严重程度相关，可能代表一个值得进一步研究的潜在标志物。观察到的IL-1ra与肥胖之间的关联支持该人群中代谢状态与情感症状之间存在潜在的免疫代谢联系。

精神分裂症谱系障碍是最严重且负担最重的精神疾病之一。患者不仅面临复杂的精神病理学挑战，还因并发躯体疾病（尤其是代谢障碍）的风险大幅增加，导致其预期寿命较普通人群缩短15至20年。除了生活方式和抗精神病药物的医源性影响外，越来越多的证据表明，免疫系统失调和慢性炎症在精神分裂症的病理生理机制中扮演重要角色。内脏脂肪组织已不再被视为单纯的储能库，而是一个高度活跃的内分泌和免疫器官；过度肥大的脂肪细胞会引发缺氧和巨噬细胞浸润，进而诱发全身慢性低度炎症状态。尽管神经炎症通常与精神分裂症状的严重程度有关，且部分炎症介质能穿过血脑屏障直接调节神经回路并表现临床上焦虑和抑郁症状的增加，但针对代谢状态与情感症状之间的免疫代谢轴如何影响精神分裂症患者情感症状的研究仍存在不一致的结论，这通常由于以往研究未能将内脏肥胖的客观测量与广泛的细胞因子谱进行整合分析。为填补这一空白，研究人员开展了一项深入的探索性研究，并在《International Journal of Molecular Sciences》上发表论文，旨在全面评估精神分裂症患者体脂积累（特别是VFA）、广泛的炎症生物标志物与焦虑及抑郁症状严重程度之间的关系。该研究支持了内脏脂肪细胞过度分泌可能通过特定的免疫代谢途径诱发焦虑症状从而调节中枢神经系统功能的假设。

在关键技术方法方面，研究人员自波兰的多家精神病学医疗机构招募了67名符合ICD-10诊断标准的精神分裂症成年患者队列。研究采用单评分员现场评估方式，使用PANSS量表对患者进行临床评估，并专门提取焦虑（G2）和抑郁（G6）条目进行分析。利用生物电阻抗分析（BIA，一种通过测量电流阻抗来评估人体成分的非侵入性技术）客观测定患者的PBF、SMM和VFA等身体成分。血清免疫介质分析采用多重技术（Multiplex technology，可同时定量检测单一微量样本中多种特定蛋白的方法）对38种白介素、趋化因子和生长因子进行定量测定。统计阶段采用Spearman相关和Pearson相关分析评估变量间关联，运用线性回归模型以年龄和性别为协变量识别症状预测因子，并通过错误发现率（FDR，用于多重假设检验校正的方法）程序进行多重比较校正。

研究结果显示如下：

基线特征与代谢分布
研究队列平均年龄41.75岁，64%为男性。BIA分析表明，患者平均BMI为27.82 ± 6.20 kg/m²，36%达到肥胖标准。平均PBF为27.23 ± 12.12%，平均VFA为112.39 ± 61.50 cm²。PANSS评估显示焦虑（G2）和抑郁（G6）条目平均得分分别为2.24 ± 1.19和1.89 ± 1.18。由于大多数变量偏离正态分布，后续相关分析采用非参数统计方法。

代谢参数与免疫谱系的关联
在所有38种被评估的生物标志物中，只有白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra，一种内源性IL-1信号通路的天然抑制剂）与身体成分指标表现出持续的强正相关性。IL-1ra与BMI (ρ = 0.52)、BFM (ρ = 0.52)和VFA (ρ = 0.53)显著正相关，与PBF也呈较弱但显著的正相关 (ρ = 0.48)。其他介质如SDF-1α仅表现出与PBF和VFA的低幅度孤立关联。然而经Benjamini–Hochberg FDR校正后，仅IL-1ra与肥胖的关联保持统计学意义，强调了此轴的稳健性。

肥胖指数与精神症状严重度的相关性
关联分析揭示，精神症状指标中焦虑严重度（G2）与代谢参数存在最多的显著正相关，包括与BMI (r = 0.30)、BFM (r = 0.35)、VFA (r = 0.32)及PBF (r = 0.32)的中度正相关。相较之下，抑郁症状仅与PBF呈微弱正相关 (r = 0.26)，而SMM与任何心理变量皆无统计学显著关联。

焦虑与抑郁严重度的线性回归模型
在校正了年龄和性别的多个回归模型中，BMI、PBF和VFA均显著与焦虑严重度相关，分别解释了8.8%、9.1%和9.7%的变异。其中VFA模型解释变异最大，是焦虑严重度的唯一显著独立预测因子 (β = 0.32, p = 0.017)。对于抑郁严重度模型，PBF与较年轻的年龄作为显著独立的预测因子共同解释了8.7%的变异，其中PBF系数 (β = 0.32) 大于年龄 (β = ?0.25)。

探索性中介分析
以IL-1ra为中介变量的探索性中介分析显示，在测试的所有模型中，自然间接效应的统计学意义不显著。在PBF和VFA模型中观察到抑郁症状，以及在VFA模型中观察到焦虑症状的显著自然直接效应。

在讨论部分，研究人员总结指出本次研究发现了肥胖参数与评估的炎症介质之间存在选择性的关联模式。尽管评估了广泛的细胞因子，但在多重比较校正后，仅有IL-1ra表现出与所有肥胖指标（特别是VFA）的显著正相关，这可能反映了机体应对肥胖相关炎症时激活了代偿性抗炎机制。其次，VFA作为反映内脏肥胖的精准指标，与焦虑严重度呈特异性独立关联，但其与原发性焦虑人群中的效应可能因疾病特异性而不同；而高PBF及较年轻年龄则独立预测了更严重的抑郁症状，暗示抑郁可能存在着一定相关精神社会机制与更直接关联于促炎性内脏脂肪的机体机制存在差异。研究也指出几项局限，由于横断面设计阻碍了因果关系的确定；样本量中等且缺乏健康对照组；以及抗精神病药物治疗对BMI和炎症指标的潜在显著混杂影响未被校正。未来的前瞻性纵向研究需要更大队列以明晰内脏脂肪、炎症介质与精神分裂症情感症状之间复杂的免疫代谢路径关系。