《International Journal of Molecular Sciences》：Multi-Omics and Machine Learning-Based Characterization of the Lactylation Microenvironment and Biomarker Identification in Crohn’s Disease Intestinal Fibrosis
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慢性荨麻疹（Chronic urticaria, CU）是一种以反复发作的风团和/或血管性水肿持续6周以上为特征的疾病，采用逐步治疗方案，从抗组胺药开始，必要时升级至更高级治疗。CU常与自身免疫性甲状腺炎（Autoimmune thyroiditis, AT）
慢性荨麻疹（Chronic urticaria, CU）是一种以反复发作的风团和/或血管性水肿持续6周以上为特征的疾病，采用逐步治疗方案，从抗组胺药开始，必要时升级至更高级治疗。CU常与自身免疫性甲状腺炎（Autoimmune thyroiditis, AT）相关，甲状腺自身抗体和促甲状腺激素（Thyroid-stimulating hormone, TSH）可能参与症状严重程度的调控，但其确切发病机制尚不清楚。研究人员在Scopus和Pubmed数据库上进行了系统检索，纳入1989年至2018年间发表的9项研究，其中5项被纳入荟萃分析。结果显示，左旋甲状腺素（L-thyroxine, LT4）治疗与CU症状的显著改善相关（标准化均数差sMD ?2.31，95%置信区间CI ?2.98至?1.64；p < 0.00001）。然而，与安慰剂或标准治疗相比，LT4在症状评分方面未显示出优越性。目前尚不清楚LT4是否对甲状腺功能正常或甲状腺功能减退个体获益更大，也不清楚其作为抑制治疗还是替代治疗更为有效。因此，关于LT4治疗改善荨麻疹的证据存在冲突，其获益尚不确定，需要进一步评估并深入研究连接CU与AT的分子机制和标志物。
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引言
慢性荨麻疹（Chronic urticaria, CU）是一种由肥大细胞驱动的疾病，其特征为风团、血管性水肿或两者并存，持续时间达6周或更久。治疗的目的是通过完全缓解体征和症状来实现疾病控制。当前指南推荐逐步管理策略：第一步为每日服用第二代H1抗组胺药（如西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、左西替利嗪、比拉斯汀、卢帕他定或依巴斯汀）。然而，标准剂量下完全控制疾病较为罕见，常需增加剂量并联合H2抗组胺药或白三烯受体拮抗剂。短期全身皮质类固醇（20–50 mg/天，疗程<10天）也可用于急性发作。奥马珠单抗和环孢素则作为难治性患者的最后手段。
过去40年中，越来越多的报告提示CU与自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征和1型糖尿病）之间存在关联。自身免疫性甲状腺炎（Autoimmune thyroiditis, AT）与CU之间的关联已得到充分证实，10%–28%的CU患者同时患有自身免疫性甲状腺疾病（最常见为桥本甲状腺炎）。桥本甲状腺炎是获得性甲状腺功能减退的最常见原因，其标准治疗为左旋甲状腺素（L-thyroxine, LT4）替代治疗。伴有共存AT的CU患者通常病情更严重、病程更长。
CU患者通常表现出较高水平的IgG抗甲状腺抗体。甲状腺自身抗体在CU发病机制中的作用仍知之甚少，目前尚未证明甲状腺自身抗体与CU相关自身抗体之间存在表位交叉反应。尽管如此，已有学者提出了一种双重致病模型，认为IgE和IgG介导的机制共同导致肥大细胞活化和荨麻疹症状。甲状腺自身免疫患者产生抗甲状腺过氧化物酶（Anti-thyroid peroxidase, anti-TPO）和抗甲状腺球蛋白IgE抗体，这些抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体结合。当循环自身抗原交联这些IgE抗体时，触发嗜碱性粒细胞活化和肥大细胞脱颗粒，释放组胺及其他炎症介质，从而引起风团和血管性水肿。而抗TPO IgG自身抗体则可通过表面受体或直接结合IgE来激活肥大细胞。IgG自身抗体被认为在甲状腺内引发炎症反应，导致全身性炎症状态，从而增加肥大细胞对其他刺激的敏感性。这种低度炎症状态可能产生甲状腺蛋白免疫复合物，激活经典补体途径，生成C3a和C5a，进而触发CU患者的肥大细胞和嗜碱性粒细胞。此外，促甲状腺激素（Thyroid-stimulating hormone, TSH）也被认为具有关键的免疫调节作用，可能作为一种细胞因子样活性物质与免疫细胞相互作用，导致更多细胞因子和白介素的释放，直接引起皮肤等靶器官的炎症。在此背景下，抑制TSH被认为是降低炎症反应的一种潜在机制。然而，支持LT4治疗改善伴甲状腺自身免疫CU患者症状的证据仍存在矛盾。
本系统评价旨在评估LT4对伴自身免疫性甲状腺疾病的CU患者的影响。
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材料与方法
本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）声明的指南进行，并在PROSPERO注册（编号CRD420251133491）。
2.1 检索策略
通过在Scopus和PubMed数据库中系统检索截至2025年10月发表的相关文献，检索词组合包括“Chronic”、“Urticaria”、“Hashimoto”、“Thyroiditis”、“Thyroxine”和“Levothyroxine”。检索由两名作者独立完成，分歧通过第三名作者讨论解决。
2.2 选择标准
采用PICO模型筛选合格研究：研究对象（P）：伴AT和CU的受试者；干预措施（I）：LT4治疗；对照（C）：治疗前后同一患者/常规护理或安慰剂；结局（O）：CU的体征和症状。纳入随机对照试验（Randomized controlled trials, RCTs）、回顾性和前瞻性队列研究以及非对照研究，不设语言限制。
2.3 数据提取与质量评估
提取的数据包括第一作者、年份、国家、研究设计、受试者数量、对照类型、附加治疗、性别分布、年龄、甲状腺功能、平均LT4剂量、结局评估方法及临床缓解的患者数量/百分比。数据提取由两名作者独立完成并经第三人核对。
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估病例对照和队列研究的质量，采用Cochrane偏倚风险工具2（Version 2 of the Cochrane risk-of-bias tool, RoB 2）评估RCT，采用非随机研究方法学指数（Methodological Index for Nonrandomized Studies, MINORS）评估非对照研究。
2.4 统计分析
使用RevMan 5.4.1和Comprehensive Meta-Analysis 3.7软件进行分析。计算均数差（Mean difference, MD）或标准化均数差（Standardized mean difference, sMD）及95%置信区间（Confidence intervals, CIs）。采用I2统计量检验异质性，I2 > 50%且p < 0.1表示存在高度异质性。若存在显著异质性则采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。若有多项纵向测量值，则选取每项研究最长随访期的数据。通过漏斗图不对称性和Egger检验评估发表偏倚。进行敏感性分析和亚组分析。统计学显著性设定为0.05。
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结果
通过上述检索策略共提取102篇摘要，去重后筛选75篇，排除54篇无关文献，对剩余19篇全文进行评估，最终9篇纳入定性合成，5篇纳入定量合成（荟萃分析）。
3.1 证据质量与偏倚风险评估
纳入研究中6项为前瞻性设计，3项为回顾性设计。4项设有对照组，5项为非对照研究。仅有一项研究为随机安慰剂对照设计。对照组主要由未接受LT4治疗的AT患者和接受标准治疗的CU患者组成。仅3项研究证据质量较高，其余为中等至较差。唯一纳入的RCT偏倚风险较高。
3.2 纳入研究的定性合成
大多数研究同时纳入甲状腺功能正常和甲状腺功能减退患者。LT4治疗目的分为替代治疗（旨在将TSH水平恢复正常）和抑制治疗（旨在降低TSH水平和自身抗体）。6项研究中LT4与标准CU治疗联合使用。治疗组样本量为8至46例患者。随访时间为6周至6个月。临床反应通过异质性的症状评分进行评估，评价指标包括瘙痒、皮损、红斑、风团、荨麻疹、睡眠质量和血管性水肿。仅一项研究报告了完全临床缓解，其余研究仅描述了症状评分的变化。两项研究将生化参数（新蝶呤和细胞因子水平）作为疗效评估指标。研究发表年份介于1989年至2018年之间，仅两项研究发表于2012年之后。
各项研究的具体结果如下：Leznoff等人的回顾性非对照研究显示，46例伴AT（伴或不伴甲减）的CU患者中，6例（13%）达到临床缓解。Rumbyrt等人前瞻性非对照研究中，10例甲状腺功能正常者接受LT4抑制治疗后，7例（70%）症状改善。Karaayvaz等人前瞻性对照研究中，30例接受LT4治疗的患者中有21例症状评分降低超过50%。Aversano等人前瞻性非对照研究中，20例患者接受LT4抑制TSH治疗，16例在3个月后症状减轻。Kiyici等人前瞻性对照研究中，8例接受LT4联合抗组胺药治疗，与单用抗组胺药组相比症状均有改善，但组间无显著差异。Gulec等人前瞻性研究中，27例患者接受LT4治疗6周后症状评分和新蝶呤水平显著下降。Magen等人回顾性研究中，44例接受LT4联合抗组胺药治疗的甲减患者与44例仅用抗组胺药的甲状腺功能正常患者相比，在3个月和6个月时UAS均有改善，但组间无显著差异。Kim等人回顾性研究中，10例接受LT4治疗的患者中仅2例减少风团或用药需求。Najafipour等人随机对照研究中，36例LT4组与36例安慰剂组均有所改善，但LT4组恢复更快且3个月时无瘙痒患者更多。
3.3 纳入研究的定量分析
由于各研究使用的症状量表不同，采用sMD计算组间变化。Magen等人的结果按自体血清皮肤试验（Autologous serum skin test, ASST）阳性与阴性分别报告。
3.3.1 治疗前后分析
5项研究的结果显示，LT4治疗与CU症状的显著改善相关（sMD ?2.31，95% CI ?2.98至?1.64；p < 0.00001）。研究间存在高度异质性（I2 = 75%，p = 0.001），剔除Gulec等人的研究后异质性降至0%，结果仍显著（sMD ?1.92，95% CI ?2.26至?1.58；p < 0.00001）。未发现显著发表偏倚（Egger检验p = 0.238）。
亚组分析比较了LT4对甲状腺功能正常与甲状腺功能减退受试者的疗效。结果显示甲状腺功能正常者的CU症状评分改善更明显，但组间差异无统计学意义（p = 0.27）。进一步比较抑制治疗与激素替代治疗，抑制治疗的效果更显著，但亚组间差异不显著（p = 0.14）。
3.3.2 比较分析
最后，比较了LT4治疗组与安慰剂或常规标准治疗组。尽管LT4治疗与更高的阳性反应可能性相关（比值比Odds ratio, OR 2.77，95% CI 1.32至5.82；p = 0.007），但其对疾病活动度临床指标的改善效果并不优于安慰剂或标准治疗（p = 0.37）。
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讨论
关于LT4对伴AT的CU患者疗效的证据仍然非常有限且存在争议。治疗前后分析表明152例受试者中68例（45%）在治疗后表现出积极效果，这可能与TSH的免疫调节作用有关——LT4可直接降低TSH水平，从而抑制其对皮肤等靶器官的炎症作用。然而，也有小规模非对照研究报道7例伴高水平抗甲状腺抗体的甲状腺功能正常者在LT4抑制治疗后一个月内症状完全消失，而3例无可检测抗体者无临床反应，提示TA与CU之间存在潜在联系。LT4降低抗甲状腺抗体的能力已有报道，其机制可能涉及TSH抑制。
抗TPO抗体可抑制TPO活性，导致T4和T3水平下降，进而引起TSH升高，伴随TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎分子水平增加。这些标志物可激活免疫细胞，促使抗甲状腺抗体（如抗TPO和抗甲状腺球蛋白）产生，加重AT病理状态。同时，TNF-α、IL-1β、IL-6介导的免疫细胞活化还会增加抗FcεRI抗体水平，该抗体在CU发病中起关键作用。这些抗体可激活经典补体途径，生成过敏毒素C5a，结合肥大细胞受体诱导其活化和脱颗粒，释放大量组胺，引发血管扩张、通透性增加和神经末梢激活，最终导致CU发生。这一分子网络为LT4治疗CU提供了理论基础，但仍属推测，需未来机制研究证实。
文献数据显示，LT4疗效在甲减与甲状腺功能正常患者间存在差异。在甲减患者中，LT4用于替代治疗但对CU预后的改善作用不明确；在甲状腺功能正常者中，其作用更具争议。本研究的亚组分析未发现两组间显著差异，这可能表明LT4的治疗效果并不依赖于明显的甲状腺功能异常，或甲减患者存在其他未知的效应因素。同样，替代治疗与抑制治疗之间也无显著差异，尽管TSH抑制理论上可减少自身免疫或炎症通路激活，但基于现有证据的分析尚无定论。需注意医源性亚临床甲亢会增加骨质疏松、心房颤动和缺血性心脏病的风险，因此抑制治疗的不明确获益需与合并症风险权衡。
比较LT4与对照组时发现，治疗前后分析中观察到的临床改善在LT4与安慰剂或标准治疗比较时并未显示出优越性。这表明所报告的改善可能归因于治疗本身、CU的自然病程或其他合并用药。纳入研究采用了多种方法和量表评估结局，仅两组使用了指南推荐的荨麻疹活动度评分（Urticaria Activity Score, UAS），其他研究使用了不同分值的评分或视觉模拟量表，甚至以完全缓解或减少用药需求来定义疗效，还有研究引入新蝶呤和细胞因子等生化参数。这种异质性增加了结果解读的难度，亟需更客观和标准化的CU体征症状评估方法。
本研究存在一定局限性：可用研究数量少、样本量小，且2018年至2025年间无符合纳入标准的新研究，这影响了分析的时效性。多数研究证据质量为中等至较差，唯一的RCT偏倚风险高。此外，关于治疗后甲状腺功能和自身抗体滴度的数据不足以进行深入分析。
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结论
尽管部分研究提示LT4治疗可能对CU症状有积极作用，但现有文献数据异质性过大，无法得出有力结论，且与安慰剂或标准治疗相比，LT4治疗后的症状改善未被证实。样本量小、治疗和对照组特征不明确、LT4治疗目的和结局指标不一致等因素，均阻碍了LT4成为伴AT的CU患者的潜在疗法。未来需要更强有力的研究设计来正确评估LT4在CU治疗中的作用，并加深对连接CU与AT的分子通路及标志物的认识。
