综述：遗传性扩张型心肌病的地理与族群异质性

《International Journal of Molecular Sciences》：Geographical and Ethnic Heterogeneity in Genetic Dilated Cardiomyopathies

　　

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是全球最常见的心肌病。在过去几十年中，对于导致DCM的相关基因的认识已取得显著进展。大量遗传变异已被检出，且其在全球范围内呈现异质性分布。基于对现有数据的系统性综述，本综述旨在探讨当前对于DCM在遗传、地理及族群异质性方面的实际认知。结果显示，不同人群之间在临床评估及器械检查评估方面存在差异。鉴于此类疾病在临床表现和分子特征上存在显著变异性，有必要建立一种操作性模型，整合技术诊断、分子诊断、影像学及临床能力，并根据不同地区特征进行适配，同时纳入迁徙流动和性别差异因素。通过表征特异性基因型，可望提供靶向治疗，或促进新型照护策略的发展。

1. Introduction

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）定义为存在左心室扩张及收缩功能障碍，即左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）< 50%，可伴或不伴双心室受累，且不能由异常负荷状态（如瓣膜病）或冠状动脉疾病解释。其患病率估计约为1/250。与其他心肌病表型相比，DCM具有最为异质的遗传结构。该病通常属于单基因孟德尔遗传病，最常见为常染色体显性遗传，并表现出不完全外显率。约40%的病例具有单基因病因学基础。

在二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术出现之前，研究人员对DCM遗传学的认识主要限于少数逐个检测的候选基因。NGS技术的应用扩展了已知致病基因谱，并提高了遗传检测的可及性。与此同时，多基因风险（polygenic risk）概念逐渐形成，即多个效应较小的遗传变异可能通过累积作用影响个体患病易感性。通过多基因风险评分（polygenic risk scores，PRSs），可沿遗传风险连续谱对个体进行分层。临床研究还表明，明确疾病基因型有助于更准确地评估预后，且基于基因型的风险分层优于“表型优先”策略。当前证据亦提示，变异谱及环境相互作用具有地域异质性，性别差异也进一步增加了疾病复杂性。文中同时强调应区分“遗传性DCM”与“家族性DCM”：前者可由新发致病变异引起，即使无家族史亦可存在；后者则强调多代遗传聚集，但未必总能通过现有检测面板识别明确变异。本综述即围绕DCM的遗传、地理和族群异质性展开系统讨论。

2. The Genes Involved in DCM and Their Clinical Relevance

多数与DCM相关的基因编码肌小节、Z盘及细胞骨架蛋白。常见基因包括TTN、LMNA、MYH7、TNNT2、BAG3、RBM20、FLNC、SCN5A、PLN、TNNC1、TNNI3及TPM1等。家族性DCM通常定义为至少两名近亲符合特发性DCM诊断标准，但遗传性DCM并不一定要求存在家族成员受累，因为新发致病变异同样可能致病。虽然家族性DCM的遗传基础已较明确，许多病例仍表现为散发形式。

不同基因通过不同分子机制导致心肌功能障碍。编码心肌肌钙蛋白的TNNT2、TNNC1及TNNI3变异可直接影响收缩力生成；MYH7变异可破坏肌动蛋白-肌球蛋白结合及横桥功能；TTN变异则改变心肌黏弹性特征。TTN截短变异（TTN truncating variants，TTNtv）的结构域定位与表型后果密切相关，A带TTNtv更易形成典型DCM样功能表型，而I带TTNtv相对耐受，可能与I带更广泛的可变剪接有关。BAG3处于伴侣蛋白辅助选择性自噬复合体的关键枢纽位置，其相关变异与自噬失调、蛋白泛素化增加及肌丝功能受损相关，最终导致钙激活最大收缩力下降和肌小节功能障碍。

部分基因特别与传导系统异常和恶性心律失常相关。LMNA变异可导致机械信号传导缺陷，临床上常首先表现为房室传导阻滞和房性心律失常，左心室收缩功能障碍和扩张可在后期出现。值得注意的是，室性心律失常和猝死（sudden cardiac death，SCD）可发生于明确DCM形成之前，因此仅依赖射血分数不足以完成风险分层。尽管桥粒蛋白变异更多与右心室心肌病相关，DSC2、DES、DSP、DSG2及PKP2等桥粒相关基因也参与DCM表型形成。PLN编码磷脂调节蛋白，其未磷酸化状态可抑制肌浆网Ca²⁺-ATP酶（sarcoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase，SERCA）；RBM20则参与包括TTN在内的心脏剪接调控，其变异可通过TTN错误剪接导致从较硬的N2B titin亚型向更顺应的N2BA亚型转换，进而削弱心肌力学性能及Frank-Starling反应。

3. Factors Influencing Genetic Epidemiology

3.1. Methods of Detection

全外显子测序与全基因组测序等NGS方法已成为成本相对适中的诊断工具。现有研究提示，DCM遗传检测的阳性检出率在白人群体中高于代表性不足的少数族裔人群，提示当前遗传检测在不同族群中的临床效用并不均衡。这种差异可能与少数族裔群体临床检测机会不足及研究证据缺乏有关，也反映出变异解释框架对非欧洲祖源人群支持不足。

3.2. Gender

性别差异尚未完全阐明。总体上，女性DCM比例较低，可能与外显率较低有关。在携带TTN和LMNA变异的男性中，恶性心律失常风险更高，因此男性性别在LMNA携带者中被视为植入心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）的参考因素之一。BAG3变异在男性中常与更早发病及更差预后相关。FLNC变异的性别效应则尚不一致。性激素可通过调控基因表达和蛋白翻译后修饰影响心血管生理与病理，雌激素及其受体信号尤其与修复性重构相关，而非促纤维化重构。

3.3. Race and Migration

DCM多为常染色体显性遗传，表现度和外显率可变，新发突变亦构成重要来源。某些变异在特定地区更常见，与奠基者效应（founder effect）密切相关。典型例子是PLN基因p.Arg14del变异，该变异在荷兰和德国被视为奠基者突变，并与DCM相关。相同主效突变却可呈现不同表型，提示遗传背景等修饰因素影响疾病结局。近年来研究逐渐认为，不同人群中的DCM并非完全同一分子疾病实体，而是受基因组祖源影响，呈现不同的分子结构。既往还有研究显示，某些在肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）或DCM中被视为致病的变异，在非洲裔美国人中实际上可能是相对常见的多态性，这强调了多祖源基因组数据库在变异判读中的必要性。

3.4. Geographic Regions

地理与族群差异意味着DCM患病率及变异谱存在显著变化。不同大洲间报告的患病率并不一致，且很可能普遍低估。部分变异可能几乎仅在特定人群中贡献于DCM，例如非洲祖源个体中的CD36功能缺失变异被认为可能与疟疾相关进化选择有关。随着美国医学遗传学与基因组学学会/分子病理学协会（American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology，ACMG/AMP）标准以及ClinGen证据框架的应用，所谓“地理患病率”越来越少受面板组成和历史性过度判定影响，更能反映真实的致病/可能致病（pathogenic/likely pathogenic，P/LP）检出率。不同地区人群的奠基者效应、近亲婚配、寡基因背景及祖源依赖性多基因修饰因素，都可能改变MYH7、TNNT2、DES等基因携带者在HCM、DCM、限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）及致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）之间的表型转换表现。

3.5. Gene–Environment Interaction

环境促病因素包括酒精、化疗、药物滥用、心肌炎和妊娠等。双重打击假说认为，遗传易感性与环境暴露相互作用，共同决定DCM的发生与进展。此现象在获得性DCM伴TTNtv者中表现尤为突出，如肿瘤治疗相关心肌病和围产期心肌病。病毒感染及其他导致心肌炎症的情况也可促使DCM显现。在基因型阳性患者的心内膜心肌活检中，研究可检出亚临床炎性浸润和/或病毒基因组，提示其可能参与疾病进展。对于携带桥粒基因，尤其DSP基因P/LP变异的患者，心肌炎、复发性心肌炎及室性心律失常发生率更高。已有家族性DCM先证者队列研究显示，基因型阳性且表型阳性的个体中，合并≥1种促DCM环境因素的比例显著更高。整体而言，环境因素如何调控变异效应仍需进一步研究。

3.6. Available Registries

当前对地理与族群异质性的认识高度依赖现有登记系统，但全球登记资源分布并不均衡。数据覆盖不足直接影响对某些地区和人群遗传谱的认识深度，也限制了跨地区可比性。

4. Genetic Epidemiology

4.1. Europe

欧洲已建立多个大型国际或国家登记系统。总体上，不同中心间变异谱存在明显差异，TTN通常最常见；某些队列中TTN和LMNA更为突出，而另一些队列则富集FLNC、MYH7、BAG3或特定TNNT2变异。波兰队列研究中，TTN和LMNA变异占比较高，其次为FLNC、SCN5A、BAG3、DSP、MYH7和DMD等。PLN p.Arg14del在荷兰北部的高频分布则体现了显著奠基者效应。

4.2. North America

北美的重要资源之一是DCM精准医学研究（DCM Precision Medicine Study），该多中心家系队列具有多种族、多民族和地理多样性。该地区登记研究显示，TTN截短变异是DCM最主要遗传基础，其后依次为LMNA、FLNC、DSP、RBM20和PLN。研究还发现，黑人先证者的家族性DCM患病率高于白人先证者，且黑人先证者一级亲属随年龄增长被诊断为DCM的累积风险更高。该现象可能不仅与遗传负担有关，也与高血压、糖尿病及不利社会健康决定因素相关。北美由于长期迁徙形成复杂祖源混合，增加了遗传流行病学解释难度。

4.3. South America

南美目前缺乏与欧洲或北美规模相当的DCM基因组登记。巴西和哥伦比亚的儿科研究提示，DCM在原发性心肌病中较为常见，MYH7、FLNC、TTN和MYBPC3为较常识别的P/LP变异基因。厄瓜多尔也有关于TTN变异及其判读的报道。该地区一个重要复杂因素是获得性心肌病重叠，尤其查加斯心肌炎，可干扰基因型-表型解释。

4.4. Africa

现有证据显示，非洲祖源患者临床上可操作的遗传变异更少被识别，但DCM在黑人群体中更常见、起病更早且发病负担更重。TTN变异在该人群中较常见，但由于祖源特异数据库缺乏及临床遗传案例不足，许多变异难以从意义未明变异升级为P/LP。非洲本土大型流行病学和登记研究仍明显不足。IMHOTEP登记正在系统收集非洲心肌病和心肌炎数据，其中DCM为最常见类型，且发病年龄更早；女性及非洲祖源个体中病例更常见，这在一定程度上与围产期心肌病比例较高相关。此外，HIV、弓形虫等感染流行也提示该地区可能存在更强的基因-环境相互作用。

4.5. Asia

亚洲研究显示，TTN、FLNC、LMNA在中国DCM患者中较常见；中国武汉研究指出，TTN截短变异所致DCM表型与其他致病基因所致者并无本质区别。日本儿科队列中，MYH7最常见，其次为RYR2和TPM1；韩国研究则提示TTN、LMNA和MYH7与DCM相关；印度及南亚地区报道了特定MYBPC3变异。总体来看，亚洲不同国家间遗传谱也存在差异。

4.6. Oceania

大洋洲关于儿童DCM的数据主要来自澳大利亚儿童心肌病登记，显示DCM在原发性心肌病中占比较高。墨尔本多中心WES研究在特发性或家族性DCM中识别出TTN、TNNT2、DSP、RYR2、LMNA、BAG3和ACTC1等P/LP变异。新西兰的研究更多聚焦于心肌病和离子通道病相关猝死，并涉及毛利人与非毛利人之间的医疗可及性问题。

5. Genetic Variants, Geography and Therapeutic Targets

越来越多证据表明，明确基因型较单纯依赖表型更有助于疾病定义、风险分层和靶向治疗选择。然而，当前DCM遗传学知识主要建立于欧洲祖源人群，限制了对代表性不足人群变异的解释能力。不同祖源之间在TTN截短变异、罕见错义变异负担以及致病性证据充分性方面均存在差异。同时，各人群在临床和器械评估上的不均衡，尤其是非洲族群在遗传评估和检测可及性方面的限制，也影响精准医学落实。

现有风险分层评分工具正在不断完善，一些特定基因型已与更高不良事件风险相关。治疗方面，遗传性DCM患者的心律失常管理总体仍遵循LVEF < 35%时预防SCD及ICD植入的通用原则，但特定变异携带者可能需更早干预。基于分子机制的靶向治疗也在发展：肌球蛋白调节剂在心肌病治疗中展现潜力；针对LMNA变异，抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的药物已在早期试验中显示改善心功能体征和症状；FLNC截短变异相关模型提示血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRA）通路可能成为药物干预靶点。更进一步，基因校正治疗也在推进，包括腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）载体优化、外泌体递送、修饰RNA和环状RNA工具，以及LMNA、BAG3、PKP2等基因的沉默或替代治疗探索。尽管精确基因组编辑前景广阔，但脱靶效应和生殖系编辑等安全性问题决定了其临床转化必须谨慎推进。

6. Conclusions

DCM是全球最常见的心肌病，其致病基因认识已显著扩展，但遗传变异在全球分布上存在明显地理与族群异质性。不同人群之间还存在临床评估、器械评估及医疗可及性的差异。未来亟需建立兼顾分子诊断、技术平台、影像学和临床能力的区域化操作模型，并纳入迁徙流动与性别差异，以提升诊断准确性、优化风险分层并推动个体化治疗实施。