《Toxins》：Masseter Muscle in Somatosensory Tinnitus and Potential Therapeutic Role for Botulinum Toxin Type A: A Scoping Review
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背景：越来越多的证据支持存在一种躯体感觉性耳鸣（somatosensory tinnitus）亚型，在该亚型中，颅颈-颅颌结构（craniocervical–craniomandibular structures）可通过中枢听觉通路（central audit
背景：越来越多的证据支持存在一种躯体感觉性耳鸣（somatosensory tinnitus）亚型，在该亚型中，颅颈-颅颌结构（craniocervical–craniomandibular structures）可通过中枢听觉通路（central auditory pathways）调节耳鸣感知。尽管机制性证据不断增加，但尚未有针对该亚型的靶向药物干预得到验证。目的：本研究旨在综合将咬肌过度活动（masseter hyperactivity）与躯体感觉性耳鸣（somatosensory tinnitus）联系起来的解剖学和神经生理学依据，并讨论A型肉毒毒素（BoNT/A）作为一种需要临床验证的假设生成性治疗选择。方法：在MEDLINE和EMBASE中进行了基于PRISMA-ScR指南的范围综述（scoping review），采用三条互补搜索线（最后一次检索：2026年5月31日）。结果：在筛选的284条记录中，有四项研究符合纳入标准：其中三项来自关于BoNT/A与耳鸣的搜索策略，一项来自关于耳鸣与咀嚼功能障碍的搜索策略。通过手动检索额外识别出一条记录（Ranoux and Levine, 2024），描述了在耳周和头夹肌注射BoNT/A后耳鸣改善的情况，并在同一方案中提出将咬肌/颞肌注射作为替代部位。结论：当前的解剖学和神经生理学证据支持在特定患者中咬肌过度活动与躯体感觉性耳鸣（somatosensory tinnitus）之间存在合理联系。BoNT/A已确立用于减少咬肌过度活动，并可能在理论上减少异常躯体感觉输入；然而，直接支持耳鸣改善的临床证据仍不充分。其使用应被视为实验性或基于假设的，需在多学科框架内进行，并采用标准化结果评估。需要开展前瞻性对照试验。
论文主体部分总结如下：
**1. 引言**
耳鸣，尤其是持续性和恼人的耳鸣，可严重影响生活质量，导致睡眠障碍、注意力难以集中、社交和情感损害、焦虑及抑郁。在耳鸣亚型中，躯体感觉性耳鸣（somatosensory tinnitus）因非听觉输入调节感知而受到越来越多的关注，尤其与颅下颌功能障碍、磨牙症和咬肌病理相关。A型肉毒毒素（BoNT/A）已确立用于减少咀嚼肌的过度活动，涵盖美容和功能指征，包括磨牙症和颞下颌关节紊乱病（TMD），但直接支持其特异性用于耳鸣的临床证据仍有限。神经生理学联系的关键在于背侧耳蜗核（DCN），来自咬肌的三叉神经躯体感觉输入在此与听觉通路汇聚，为外周驱动性耳鸣调节提供了合理的神经基础。由于缺乏足够的同质性原始研究和直接证据以支持荟萃分析，研究选择了范围综述设计，以绘制现有证据、识别知识空白，并为未来对照试验生成假设，特别是关于咬肌过度活动与躯体感觉性耳鸣联系的解剖学和神经生理学依据，以及BoNT/A作为一种假设驱动治疗选择的潜在作用。
**2. 结果**
在应用搜索策略和研究选择标准，并经标题、摘要和全文评估筛选后，第一条搜索线产生三项符合条件的研究，第二条识别出一项纳入研究。考虑到现有证据有限，在主要数据库搜索之外还识别出一条额外记录：Ranoux和Levine（2024）的会议摘要，描述了两例非搏动性耳鸣患者在接受耳周肌肉和头夹肌肉毒毒素注射后症状改善。提供了PRISMA-ScR流程图说明研究选择和筛选过程，以及结构化表格概述纳入研究的设计、人群、干预措施、结局指标和主要发现。
**3. 讨论**
**3.1. 耳鸣及其躯体感觉性亚型**
耳鸣定义为缺乏外部听觉刺激时的声音感知。近期系统综述和荟萃分析估计成人任何类型耳鸣的全球患病率为14.4%。尽管研究广泛，但相当比例的患者病因仍不明确（原发性或特发性耳鸣）。躯体感觉性或躯体性耳鸣（ST）的特征是头、颈或下颌的运动或压力可调节耳鸣，常伴有共存肌肉骨骼疾病。ST被定义为“一种普遍公认的耳鸣亚型，与躯体感觉、躯体运动和视觉-运动系统的激活相关，其关键特征是通过物理接触或运动进行调节”。在更广泛的异质性人群中，ST患者可能是一个亚组，针对颅颈和颅颌系统的靶向神经肌肉干预可能比纯听觉方法更有效。该亚型可能存在于约33%至85%的耳鸣患者中。基于持续时间分类将耳鸣定义为急性（少于3个月）、亚急性（3-6个月）和慢性（超过6个月）。耳鸣可分为主观性或客观性、搏动性或非搏动性，可持续或间歇性、单侧或双侧。在怀疑躯体感觉参与时，近期国际指南建议采用结合患者病史和专科检查的综合方法，可能需牙科专家和耳鼻喉科医生进一步评估咬肌过度活动和颈部病理。
**3.2. 咬肌作为病理生理学枢纽**
咬肌是主要咀嚼肌之一，由浅部和深部组成，主要功能是提升下颌，受三叉神经下颌支（运动支）支配，与鼓膜张肌和颞下颌关节（TMJ）紧密相连。除咬肌外，颈部和颅下颌区域的多种其他肌肉（颞肌、翼肌、胸锁乳突肌、斜方肌、鼓膜张肌）在下颌运动中发挥重要作用，并可能影响耳鸣症状。咀嚼肌与耳之间的相互作用分别被命名为耳-颌综合征和耳-下颌综合征。从神经解剖学角度看，咬肌的初级本体感觉神经元独特之处在于其细胞体并非位于外周神经节，而是位于脑干本身。与脊髓肌的肌梭传入纤维不同，咬肌初级本体感觉神经元投射至中脑三叉神经核（MTN），这是中枢神经系统中唯一容纳初级本体感觉神经元细胞体的感觉核团。这种独特结构使MTN成为咬肌来源感觉输入与中枢三叉神经回路之间的直接接口，并对药理学调节咬肌本体感觉具有特定意义。越来越多研究一致描述，并非所有耳鸣病例均源自听觉通路；肌肉骨骼系统（特别是TMD和颈椎功能障碍）是相当比例躯体感觉性耳鸣的原因。Jastreboff和Hazell（1993）提出神经生理学模型，认为耳鸣是中枢听觉通路内神经处理变化及其与其他脑系统连接的结果。听觉和躯体感觉系统在DCN内汇聚并相互作用。若DCN中躯体感觉相互作用的梭形细胞活动超过个体耳鸣阈值，则产生耳鸣。多位作者报告，中枢听觉系统神经元自发发放率增加可能是耳鸣的神经基础之一。Salvinelli等人提出“双重打击”假说，认为听觉或躯体感觉通路中的神经信号使高级听觉中枢模拟外部声音的活动模式，并指出TMJ受耳颞神经（ATN）支配，因解剖邻近性，强迫对侧TMJ运动可能刺激ATN，激活神经反应传递至DCN，通过ATN的躯体感觉信号可能诱导中枢听觉通路异常神经活动。该研究进一步提出，DCN中5-羟色胺能调节降低可能降低异常神经活动阈值，可能强化耳鸣记忆回路。此外，证据表明颈椎问题（尤其是上段C1-C3）和颅颌系统可通过与听觉通路的神经连接直接调节躯体感觉性耳鸣。临床证据支持咬肌过度活动的具体相关性：在163例患者样本中，下颌肌肉操作（特别是咬紧牙关和张口）与相当比例病例的耳鸣响度增加相关，证实了咀嚼肌活动在耳鸣调节中的临床相关性。躯体性调节展示了多感觉整合，多项研究显示许多人可通过移动头、颈或肢体改变耳鸣。近期研究报道，躯体感觉性耳鸣患者的口腔行为频率显著更高。最新电生理学证据（2025年）显示，伴有躯体感觉性耳鸣的TMD患者与不伴者相比，咀嚼肌活动模式显著不同，提示咬肌和颞肌功能改变可能参与耳鸣调节。肌张力和力量输出在副功能活动（如磨牙、紧咬、切齿、咬指甲、舌压、频繁嚼口香糖）中上升，可能导致关节内软组织损伤。肌肉、骨骼和软骨之间的相互作用形成涉及生长因子和白介素的复杂通路，尚不完全清楚。
**3.3. 临床相关性与诊断**
上述病理生理机制（三叉神经-听觉汇聚、副功能负荷过重、肌筋膜敏化）常发生于重叠临床实体背景下，需明确鉴别。临床怀疑躯体感觉性耳鸣的标准包括：耳鸣在磨牙症、TMJ疼痛或近期头颈部创伤时出现或加重；响度或音调随下颌、颈部甚至眼球运动而变化；物理治疗、肌肉放松或牙合垫调整后缓解。诊断评估建议基于临床病史和临床检查，通常更多依据专家共识而非系统对照试验证据。
**3.4. 治疗与管理**
全面的诊断评估是先决条件。欧洲指南、NICE建议及近期专家立场声明指导耳鸣管理。TMD临床实践指南旨在指导决策，但建议常存在差异且开发局限性显著，多数缺乏方法学细节，仅列出治疗选项而未涉及比较有效性或证据确定性。耳鸣咨询是第一步，提供信息、应对策略、压力管理、放松技巧、情感支持并增强自我效能。存在显著听力损失时强烈推荐听觉治疗（助听器和声治疗）。基于证据的指南强烈推荐认知行为疗法（CBT）以减少耳鸣相关痛苦并改善生活质量，CBT可改变适应不良的认知和行为反应。药物治疗（如肌肉松弛剂、抗惊厥药、抗抑郁药）对原发性耳鸣效果有限，但可考虑用于相关共病。当前指南反对常规使用抗惊厥药或抗抑郁药治疗原发性耳鸣。口面部物理治疗（包括手法松动、咀嚼肌按摩、拉伸练习）已显示显著疗效。研究观察到口面部治疗后临床改善。相比之下，尽管牙合垫是TMD的标准治疗，但其单独用于耳鸣改善的效果仍不一致，常需与其他疗法联合。针对咬肌肌筋膜触发点（MTP）的靶向失活是另一途径：MTP与耳鸣调节和侧化密切相关，触及时常产生短暂耳鸣改变，涉及躯体感觉-听觉交互和交感神经系统。干针已显示对减轻慢性躯体感觉性耳鸣相关的情感和功能不适有效。其他神经调控和心理方法（如光生物调节、神经调控、眼动脱敏与再加工）已有探索，但超出本综述范围。
**3.5. A型肉毒毒素：机制依据与现有证据**
**3.5.1. 与咬肌和疼痛相关的动作机制**
BoNT/A是一种神经毒素，有七种血清型，因其安全性及有效性，BoNT/A是研究最深入、临床实践最广泛的一种。通过抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱释放，BoNT/A减少肌肉过度活动和来自咬肌的病理躯体感觉输入。体外和体内研究显示，BoNT/A抑制伤害感受性纤维释放谷氨酸、P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）等伤害性介质，提示直接抗伤害作用。此外，通过外周机制，BoNT/A还被证明可抑制中枢三叉神经-血管神经元的中枢敏化，这是偏头痛的关键过程。除对梭外肌纤维的已知作用外，BoNT/A还作用于肌梭，通过阻断调节梭敏感性的γ运动神经元，减少来自肌肉的传入感觉输出，且独立于其对收缩力的影响。在咬肌中，动物研究显示注射BoNT/A后肌梭传入放电减少，而肌肉张力未受影响——这一发现的功能意义因咬肌本体感觉的独特神经解剖学而放大：肌梭传入直接投射至MTN，将BoNT/A诱导的本体感觉调节置于从第一突触中继开始的中枢三叉神经回路内。人类神经影像学证据支持梭介导的中枢效应的更广泛相关性：单次注射BoNT/A至颈部肌张力障碍肌肉后，非注射身体节段的广泛感觉运动皮质激活恢复正常，被解释为通过减少异常肌梭传入输入而纠正适应不良可塑性。咬肌中类似的本体感觉机制是否可能参与调节与躯体感觉性耳鸣相关的三叉神经-DCN通路，尚未研究，仍属推测。近期纵向肌张力测量研究量化了这些效应，显示BoNT/A产生可测量的、持久的咬肌张力和僵硬度降低。肌电图研究显示BoNT/A治疗后神经肌肉活动减少。
**3.5.2. BoNT/A给药：剂量与准确性**
TMD和磨牙症文献中报告的咬肌注射BoNT/A剂量通常为每侧24-60单位（onabotulinumtoxinA/incobotulinumtoxinA等效）或60-300单位（abobotulinumtoxinA），在肌腹内3-5个点注射，效果通常持续3-6个月。在咬肌更明显的亚洲人群中报告了更高累积剂量，其咬肌发育和解剖差异可能需调整剂量。精准性是正确注射BoNT/A的关键因素，因此超声（US）引导越来越多用于提高面部和咀嚼肌注射准确性，可实时可视化肌肉边界、血管结构和腮腺，降低向邻近组织扩散的风险。尽管US引导的咬肌注射方案在咬肌肥大和磨牙症背景中已有充分描述，但其在耳鸣相关指征中的应用尚未研究，是未来方法学标准化的领域。
**3.5.3. 间接证据：BoNT/A在颞下颌和咀嚼肌疾病中的应用**
当代临床实践指南和近期研究主要倡导保守、可逆的干预措施治疗慢性TMD疼痛。尽管指南明确承认躯体感觉影响，但尚未提供基于机制的详细建议，对BoNT/A的常规认可有限或无。同时，指南小组和专家共识强调制定个体化治疗策略的重要性，并呼吁在代表性不足的亚组（包括躯体感觉性耳鸣患者）中开展研究。从临床角度看，这些患者常承受巨大负担，并可能已用尽标准听觉疗法。在此背景下，针对咬肌高张力的干预代表了一种病理生理学上合理但仍是实验性和假设性的治疗选择，直接针对耳鸣的潜在外周驱动因素。
**3.5.4. BoNT/A在耳鸣中的直接证据**
少数报告描述了不同部位和技术注射BoNT/A后耳鸣改善。直接针对耳鸣的BoNT/A临床证据仅限于少量研究，多数涉及非躯体感觉性表型（包括腭肌阵挛、面肌痉挛、中耳肌阵挛）或报告耳周注射部位而非咬肌靶向方法。Láinez和Piera在其叙事章节中描述了BoNT/A治疗耳鸣的潜在益处，强调与三叉神经-听觉调节一致的神经生理学联系、BoNT/A的伤害作用及其外周机制。Stidham等人在小样本中评估了BoNT/A，观察到皮下耳周注射onaBoNT/A后阳性效果，建议进行更大研究以验证结果的普适性和可重复性。Ranoux和Levine（2021）在57例慢性偏头痛患者队列中识别出5例慢性耳鸣改善者，其中两例耳鸣完全消失，另三例估计响度降低超过70%。Ranoux和Levine（2024）在两例患者报告中观察到非搏动性耳鸣改善，提出采用incoBoNT/A治疗非搏动性耳鸣的方法：每块耳周肌肉注射10单位，头夹肌15单位，或颞肌和咬肌各15单位。总体而言，这些研究不足以确立临床疗效：样本量小、方法学异质，且无一专门纳入与咬肌过度活动相关的躯体感觉性耳鸣患者。
**3.6. 拟议临床框架**
所呈现的解剖学和病理生理学证据支持咬肌作为躯体感觉性耳鸣的合理外周驱动因素，特别是通过其与背侧耳蜗核的三叉神经连接及其在TMJ副功能负荷中的作用。然而，这一依据仍是推论性的：基于神经解剖学合理性和间接临床观察而非前瞻性干预数据。在此框架内，可对高度选择的患者群体评估临床可行的方案：躯体感觉性耳鸣合理归因于咬肌过度活动、在彻底排除听力学和神经学原因后、且标准保守可逆疗法无效的患者。在此亚组中，在未来的对照研究中，可在多学科背景下将靶向咬肌的BoNT/A作为假设驱动干预进行探索。这一立场与TMD和耳鸣管理指南发展的更广泛轨迹一致，后者日益呼吁个体化治疗策略和在代表性不足亚组中的靶向研究，但不构成治疗建议。
**4. 研究局限性**
本研究为范围综述而非系统综述，文献选择未基于预定义方案且无结构化偏倚风险评估。纳入研究来自不同国家和临床环境，患者群体异质，躯体感觉性耳鸣诊断标准及咬肌高张力和TMD定义各异。多数可用临床证据（尤其是关于BoNT/A在耳鸣中）质量较低。结局指标不统一，从主观耳鸣问卷到电生理或生物力学评估，难以直接比较。咬肌过度活动与耳鸣之间的病理生理学联系仍主要基于推理而非稳健的前瞻性干预试验。此外，搜索限于英文出版物，可能引入选择偏倚。这些局限性凸显未来研究应聚焦评估当前基于证据的TMD、咬肌高张力、肌筋膜头痛和磨牙症治疗及其与躯体感觉性耳鸣的相关性，并需设计良好、充分把握度、采用标准化诊断标准和验证结局指标的前瞻性研究。
**5. 结论**
当前的解剖学和神经生理学证据支持在特定患者中咬肌过度活动与躯体感觉性耳鸣之间存在合理联系，包括通过本体感觉通路，其由BoNT/A调节的作用已在类似颅颈背景下得到记录。BoNT/A已确立用于减少咬肌过度活动，并可能在理论上减少异常躯体感觉输入；然而，直接支持耳鸣改善的临床证据仍不充分。其使用应被视为实验性或基于假设的，需在多学科框架内进行，并采用标准化结果评估。未来前瞻性试验应解决本综述识别的关键方法学空白：以验证的躯体感觉性耳鸣诊断标准作为纳入标准、靶向咀嚼或颈部肌肉的注射方案、以及足够随访和对照组的设置。需开展前瞻性对照试验以确定这一依据是否能转化为临床获益。
**6. 材料与方法**
本范围综述并非旨在检验先验假设，而是绘制现有证据并识别文献空白。纳入伴发TMD、磨牙症、咬肌肥大或咀嚼肌功能障碍的耳鸣患者（特别是躯体感觉性耳鸣）的研究。考虑在任何临床环境（包括耳鼻喉科、听力学、牙科、口腔颌面外科、疼痛医学、神经病学和康复科）中采用靶向咬肌和/或其他咀嚼肌的肉毒毒素注射治疗耳鸣或耳鸣相关疾病。未进行方案注册，这被视为局限性。鉴于直接针对咬肌注射BoNT/A治疗躯体感觉性耳鸣的直接证据有限，为最大化敏感性，在MEDLINE和EMBASE数据库中从建库至2026年5月31日进行了多步骤搜索策略。当三条搜索线合并为单一查询结合所有三个领域时，应用研究类型过滤器后检索结果有限，确认了直接临床证据近乎完全缺失，并证明多步骤方法的合理性。搜索策略包括三条互补线，涵盖直接证据、病理生理学依据和背景化。排除仅研究肉毒毒素用于咬肌肥大、磨牙症或TMD而未报告耳鸣或耳鸣相关结局的研究。纳入标准包括系统综述、荟萃分析、随机对照试验、临床试验、观察性研究和范围综述。排除仅关注无躯体感觉特征的客观耳鸣亚型（如腭肌阵挛或中耳肌阵挛）的研究。通过引文追踪和手动搜索进一步扩大参考文献列表。标题和摘要由两位研究者独立筛选，进行全文评估，分歧通过共识解决。数据使用标准化提取模板独立提取。未进行关键偏倚风险评估，因为直接证据有限且异质，且综述主要旨在绘制现有文献并识别当前知识空白。
