综述：CD86在树突状细胞介导的癌症免疫中：从成熟标志物到功能调节因子

《Biomedicines》：CD86 in Dendritic Cell-Mediated Cancer Immunity: From Maturation Marker to Functional Regulator

　　

基于树突状细胞（DC）的癌症免疫治疗仍然受到异质性免疫反应和可变临床疗效的限制。CD86，一种关键的共刺激分子，传统上被视为树突状细胞成熟的标志物；然而，越来越多的证据表明，CD86的表达受到免疫检查点相互作用、炎症信号和肿瘤微环境相关免疫调节的调控。在本综述中，研究人员总结了关于CD86调控的分子机制的最新证据，包括MARCH1介导的泛素化和CTLA-4介导的转胞吞作用，并讨论了抑制性细胞因子、缺氧和代谢应激如何影响肿瘤微环境（TME）内的树突状细胞功能。研究人员进一步综述了CD86调控在不同树突状细胞亚群和免疫环境中的异质性，以及其在次级淋巴器官和肿瘤相关免疫反应中的潜在相关性。此外，研究人员讨论了关于可溶性CD86（sCD86）的最新证据及其在癌症中与免疫激活和免疫失调状态的相关性。当前证据支持CD86调控受到整合的共刺激信号、免疫检查点相互作用和肿瘤微环境相关抑制的共同塑造。重要的是，CD86可能不仅作为树突状细胞成熟标志物，而且作为具有环境依赖性意义的动态免疫调节分子在癌症免疫中发挥作用。然而，在不同肿瘤背景下，关于其机制作用、预后价值和治疗相关性的实质性不确定性仍然存在。未来的机制性和转化性研究需要阐明这些未解决的问题。

1. Introduction
癌症免疫治疗通过利用宿主免疫系统识别和清除恶性细胞已成为重要治疗策略。树突状细胞（DC）作为专业抗原呈递细胞，桥接先天性和适应性免疫，通过主要组织相容性复合体（MHC）分子加工肿瘤抗原并呈递给初始T细胞，启动肿瘤特异性T细胞反应。基于DC的免疫治疗已在多种恶性肿瘤中广泛研究，但总体临床疗效不一致，原因包括DC成熟不足、淋巴结归巢不良以及肿瘤微环境（TME）内的免疫抑制信号。有效T细胞激活需要协调的信号事件，包括抗原呈递、共刺激信号和细胞因子介导的免疫极化。CD86作为B7家族成员，是与T细胞上CD28和CTLA-4相互作用的关键共刺激配体，调节免疫激活和免疫耐受。尽管CD86被广泛用作树突状细胞成熟的表型标志物，但其在抗肿瘤免疫中的精确作用尚不完全清楚。

2. CD86 as a Co-Stimulatory Molecule in Anti-Tumor Immunity
CD86与共刺激轴主要由CD28和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）调控，两者分别对T细胞激活和抑制发挥相反作用。CD80和CD86共享约25%序列同一性，但CD86在专业抗原呈递细胞（APC）上组成性表达，并在脂多糖（LPS）或Toll样受体（TLR）配体刺激后迅速上调。树突状细胞具有异质性，可分为常规树突状细胞cDC1（擅长交叉呈递和CD8⁺ T细胞激活）、cDC2（主要支持CD4⁺ T细胞启动）、浆细胞样树突状细胞（pDC）（主要产生I型干扰素）和单核细胞来源树突状细胞（moDC）（在炎症条件下生成）。cDC1在交叉呈递过程中表现出更强的CD86上调，对细胞毒性CD8⁺ T细胞启动至关重要；cDC2显示更异质性的CD86表达，可能调节CD4⁺ T细胞分化；pDC在慢性炎症下可能降低共刺激能力；moDC显示环境依赖性可塑性。与CD80相比，CD86在免疫激活后更早且更丰富地表面表达，促进快速CD28介导的共刺激信号，支持Th1极化和NK细胞激活。CD80形成二价同源二聚体，对CD152具有更高亲和力（约0.2 μM），而CD86为单价单体，与CD152亲和力较弱（约2 μM）。在稳态条件下，CD80优先结合CD152，促进免疫耐受。非炎症条件下，DC通过膜锚定E3泛素连接酶MARCH1在响应自分泌IL-10时泛素化CD86的赖氨酸267，促进其内化和降解，维持低表面CD86表达。转胞吞作用（TE）是CTLA-4从APC捕获CD80或CD86的调节机制，CD86在酸性内体区室中pH依赖性解离，允许CTLA-4循环。炎症刺激后，MARCH1下调，新合成CD86积累，提供强第二信号，与IL-12p70协同驱动T细胞激活和Th1分化。可溶性CD86（sCD86）可能在循环中发挥免疫调节功能，通过与CD28或CTLA-4相互作用影响T细胞激活或耐受，其来源包括选择性mRNA剪接和蛋白水解切割。CD86调控受共刺激信号、翻译后修饰（MARCH1泛素化、CTLA-4转胞吞作用）和肿瘤微环境应激共同塑造。

3. Regulation of CD86 Expression in Cancer-Associated Myeloid Cells
髓系细胞在肿瘤微环境中表现出高度可塑性，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）、髓系来源抑制细胞（MDSC）、树突状细胞和嗜酸性粒细胞。CD86表达受免疫信号级联和TME慢性炎症环境紧密调控。急性炎症上调CD86，但TME的慢性炎症建立负反馈回路抑制CD86。抑制性细胞因子如IL-6、IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）、前列腺素E2（PGE2）和血管内皮生长因子（VEGF）通过STAT3途径下调MHC-II、IL-12p70和CD86表达，导致T细胞无能。MDSC来源的VEGF抑制FLT3L活性，损害DC发育。肿瘤条件化DC产生TGF-β1，进一步减弱CD86表达并促进调节性T细胞（Treg）诱导。在实体瘤中，CD86通常被抑制，较高表达与更有利的免疫活性相关，但在某些情况下可能通过促进Treg扩增导致肿瘤持续。代谢应激如缺氧稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和乳酸积累与耐受性髓系表型相关。CD86介导的共刺激主要在次级淋巴器官的DC-T细胞相互作用中启动，随后影响肿瘤组织内的抗肿瘤免疫反应。

4. Regulation of CD86 Across Immune Contexts
4.1. Regulatory Complexity of CD86
CD86表达受炎症信号、免疫检查点相互作用、翻译后修饰和TME代谢应激调节。cDC1亚群擅长交叉呈递和CD8⁺ T细胞激活，cDC2支持CD4⁺ T细胞启动，pDC在慢性炎症下获得耐受性特征，moDC显示不同共刺激谱。炎症刺激下瞬时CD86上调支持T细胞启动，而慢性暴露于IL-10、TGF-β、VEGF等抑制性细胞因子通过STAT3途径损害DC成熟并减弱共刺激信号。缺氧和乳酸积累进一步促进耐受性免疫表型。MARCH1介导的泛素化在稳态下促进CD86内化和降解，CTLA-4介导的转胞吞作用在DC-T细胞相互作用期间调节CD86可用性。CD86介导的共刺激发生在次级淋巴器官和肿瘤相关免疫微环境中。大多数机制见解来自小鼠骨髓来源DC模型，但人类DC显示更大表型多样性和组织特异性适应，这可能导致实验与临床观察之间的转化差距。

4.2. Current Limitations and Future Directions
CD86在DC介导的免疫调节中发挥作用，但仍有未解决问题。首先，不同肿瘤微环境中CD86的时空调节机制需进一步阐明，纵向分析、单细胞和空间转录组学方法可能有助于阐明其动态变化。其次，需更多机制研究明确代谢应激、抑制性细胞因子和免疫检查点通路如何协同调节CD86表面稳定性。特别是CD86与CTLA-4的相互作用是DC-T细胞通讯和免疫耐受的重要调节轴。第三，动态CD86调节的临床相关性尚待建立，标准化检测方法和独立患者队列的功能验证是必要的。

4.3. Controversies and Unresolved Questions
关于CD86的争议包括：CD86主要作为成熟标志物还是主动免疫调节分子；CD86升高不一定表明有利抗肿瘤免疫，可能关联Treg扩增和免疫耐受；sCD86的功能角色存在矛盾报道；CD86表达强度是否反映DC激活、免疫耗竭或代偿调节尚不清楚。

5. Clinical Implications and Translational Perspectives
5.1. The Context-Dependent Role of CD86 in Cancer Prognosis
CD86的预后意义高度依赖于肿瘤类型。TCGA泛癌分析显示，在宫颈癌和皮肤黑色素瘤中，CD86升高与改善总生存期相关；而在低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和急性髓系白血病中，高CD86与较差预后和治疗抵抗相关。在三级淋巴结构（TLS）中表达CD86的DC可能参与局部T细胞启动。在抑制性TME中，持续CD86表达可能支持CTLA-4结合和Treg维持，而非效应T细胞激活。

5.2. Potential Translational Implications of CD86 Regulation
CD86通过共刺激和共抑制通路相互作用参与免疫激活与耐受的动态平衡。动态监测CD86可能作为免疫能力指标。有效PD-1/PD-L1阻断依赖于CD28介导的共刺激，提示CD86调节的T细胞启动可能间接影响治疗反应。CD86相关通路可能成为免疫调节策略的潜在靶点，但直接临床证据有限。结合DC激活、免疫检查点阻断和先天免疫激动剂的组合策略值得进一步探索。

6. Future Perspectives
未来研究应明确CD86表达和表面稳定性在不同DC亚群、解剖室和肿瘤进展阶段中的调节。纵向免疫分析、单细胞分析和配对功能测定有助于阐明CD86变化是否反映DC激活、免疫抑制或TME内细胞组成改变。单细胞和空间转录组学技术可能解析CD86表达DC群体的空间和功能异质性。机制研究包括T细胞共培养系统、IFN-γ分泌分析、细胞毒性测定以及上游调节因子（如IL-10/STAT3、TGF-β、缺氧相关信号和CTLA-4介导的转胞吞作用）的扰动，以确定CD86调节在癌症免疫中的功能影响。

7. Conclusions
现有证据支持CD86通过共刺激信号、免疫检查点通路和肿瘤微环境相关免疫调节参与DC介导的免疫调节。CD86表达可能随炎症条件、DC亚群和TME内空间免疫环境而变化。尽管积累的研究探讨了CD86与DC激活和抗肿瘤免疫的关系，但其机制和临床意义尚不完全清楚。进一步的机制性、空间性和转化性研究将有助于阐明CD86调节在不同癌症背景下的功能相关性。