《Biology》：Cinnamic Acid Attenuates Ciprofloxacin-Induced Depression-like Behavior via Modulation of Neuroinflammation, Oxidative Stress, and Neurotransmitter Homeostasis in the Hippocampus–Prefrontal Cortex Axis
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环丙沙星（CPX）与神经精神不良反应相关，但其对抑郁样行为的贡献及潜在的神经生物学机制仍未被充分阐明。既往研究表明，肉桂酸（CA）可能通过调节氧化和炎症途径在神经系统中发挥保护作用，然而，其在预防CPX诱导的神经行为损伤方面的有效性仍大多未知。本研究旨在探讨C
环丙沙星（CPX）与神经精神不良反应相关，但其对抑郁样行为的贡献及潜在的神经生物学机制仍未被充分阐明。既往研究表明，肉桂酸（CA）可能通过调节氧化和炎症途径在神经系统中发挥保护作用，然而，其在预防CPX诱导的神经行为损伤方面的有效性仍大多未知。本研究旨在探讨CA是否通过调节神经炎症和氧化应激来减轻CPX诱导的抑郁样行为。研究共纳入60只雄性瑞士白化小鼠，分为六个实验组（每组n=10）。在14天治疗期间，动物分别接受溶剂、CPX（80 mg/kg）、CPX联合CA（50、100或200 mg/kg）或CPX联合FLX（20 mg/kg）。通过社交互动、强迫游泳、悬尾和蔗糖偏好范式评估行为变化。此外，使用ELISA法检测海马和前额叶皮层组织中的氧化应激标志物（MDA、GSH和CAT）、促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）以及神经递质（5-羟色胺、多巴胺和GABA）。CPX给药诱导了显著的抑郁样行为，表现为社交互动减少、不动时间增加和快感缺失（p<0.05）。这些行为改变与海马和PFC区域中脂质过氧化增加、抗氧化防御受损、促炎细胞因子水平升高以及单胺能和GABA能神经传递减少相关。CA处理显著改善了CPX诱导的行为和神经化学改变。在所测试的剂量中，100 mg/kg方案产生了最一致的反应，并伴随神经炎症活性降低和神经递质水平恢复，尤其是在海马中。总之，CA减轻了CPX诱导的行为缺陷和神经化学改变，这一效应可能归因于其对HIP–PFC通路中氧化应激、神经炎症过程和神经递质平衡的调节作用。综合来看，这些发现表明CA可能在减少与CPX暴露相关的神经精神后果方面具有治疗意义。
**论文解读：肉桂酸通过调节海马-前额叶皮层轴中的神经炎症、氧化应激和神经递质稳态减轻环丙沙星诱导的抑郁样行为**
**研究背景与问题**
抑郁症是一种多因素精神障碍，影响情绪调节、认知过程和日常功能，因其高患病率和持续性而成为全球公共卫生系统的重大挑战。抑郁症的病理生理机制涉及神经炎症、氧化应激和神经递质系统失调之间的复杂相互作用。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子水平升高可激活中枢神经系统中的炎症通路，导致突触功能和神经元完整性改变。同时，氧化应激增加伴随抗氧化防御机制不足会加剧神经元损伤。海马（HIP）和前额叶皮层（PFC）被认为是抑郁症发生和进展的关键神经结构，与应激过程的调节和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活动控制密切相关。近年来，累积证据表明，广泛使用的氟喹诺酮类抗生素环丙沙星（CPX）可能对中枢神经系统产生多种不良影响，包括破坏神经递质稳态、损害抗氧化防御机制并促进促炎细胞因子产生，从而可能通过氧化应激、神经炎症和神经递质失调机制导致抑郁样行为。氟西汀（FLX）是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），作为抗抑郁参考药物，但其长期使用与线粒体功能障碍和不良反应相关，因此需要更安全有效的治疗替代方案。肉桂酸（CA）是一种存在于多种植物中的酚类化合物，具有调节氧化平衡、炎症信号和神经元完整性的生物学活性，但其在CPX诱导的抑郁模型中的作用尚不明确。因此，本研究旨在通过检测行为变化、氧化应激参数以及海马和前额叶皮层中的神经递质水平，探讨CA在CPX诱导的抑郁模型中的效应。
**关键技术与方法**
研究人员使用60只雄性瑞士白化小鼠（8-10周龄，体重25-35 g，来源：Van Yüzüncü Y?l大学实验医学研究中心），分为6组（n=10）：对照组（溶剂）、CPX组（80 mg/kg）、CPX+CA50、CPX+CA100、CPX+CA200（50、100、200 mg/kg）以及CPX+FLX阳性对照组（20 mg/kg）。药物经口灌胃给药，持续14天。主要技术方法包括：（1）行为学评估：直接社交互动测试（DSI）、强迫游泳测试（FST）、悬尾测试（TST）和蔗糖偏好测试（SPT）；（2）生化分析：采用ELISA法检测HIP和PFC组织中的氧化应激标志物（丙二醛MDA、谷胱甘肽GSH、过氧化氢酶CAT）、促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）和神经递质（5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸GABA）；（3）统计分析：使用Kruskal-Wallis检验及Bonferroni校正的事后比较。
**研究结果**
**3.1 行为学结果**
**3.1.1 直接社交互动测试**：CPX组小鼠嗅探和理毛行为较对照组显著减少（p<0.05）。CPX+FLX组及CPX+CA100、CPX+CA200组嗅探和理毛行为较CPX组显著增加（p<0.05）。CPX+CA50组仅理毛行为显著增加，嗅探行为仍低于阳性对照组。
**3.1.2 强迫游泳测试**：CPX组不动时间较对照组显著延长（p<0.05）。CPX+FLX组和CPX+CA100组不动时间较CPX组显著缩短（p<0.05），CA100组不动时间与对照组和FLX组无显著差异。CA50和CA200组无显著变化。
**3.1.3 悬尾测试**：CPX组不动时间较对照组显著延长（p<0.05）。CPX+FLX组和CPX+CA100组不动时间较CPX组显著缩短（p<0.05），CA50和CA200组无显著变化。
**3.1.4 蔗糖偏好测试**：CPX组蔗糖偏好较对照组显著降低（p<0.05）。CPX+FLX组和CPX+CA100组蔗糖偏好较CPX组显著增加（p<0.05），CA100组与阳性对照组无显著差异。CA50和CA200组虽有增加但未达统计学意义。
**3.2 生化指标结果**
**3.2.1 抗氧化系统标志物**：CPX组HIP和PFC中MDA和CAT水平显著升高，GSH水平显著降低（p<0.05）。FLX处理可显著逆转这些变化。CA100组MDA水平与阳性对照组相似且低于CPX组，但CAT仍偏高、GSH仍偏低。CA200组HIP中MDA接近阳性对照组，但GSH和CAT未完全恢复；PFC中MDA高于阳性对照组，GSH和CAT无显著差异。
**3.2.2 促炎细胞因子水平**：CPX组HIP和PFC中TNF-α、IL-1β、IL-6水平均显著升高（p<0.05）。FLX处理显著降低这些细胞因子水平。CA处理在HIP中显著降低所有三种细胞因子，其中CA100组与FLX组无显著差异。在PFC中，CA处理显著降低TNF-α和IL-6水平，CA100和CA200组显著降低IL-1β水平，CA100组细胞因子水平最接近FLX组。
**3.3 神经递质水平**：CPX组HIP和PFC中5-羟色胺、多巴胺和GABA水平均显著降低（p<0.05）。FLX处理显著升高所有三种神经递质水平。在HIP中，CA100组显著升高所有三种神经递质至与FLX组相当的水平。CA50组5-羟色胺仍较低，多巴胺与CA200组相当但高于CPX和FLX组。CA200组5-羟色胺与CA100和FLX组相似，多巴胺与CA50组相似。在PFC中，CA50组三种神经递质均低于阳性对照组但高于CPX组；CA100组显著高于CPX和CA50组但仍低于FLX组；CA200组高于CPX和CA50组但低于FLX组。
**讨论与结论**
讨论部分指出，CPX给药诱导了抑郁样行为表型，包括社交互动减少、FST和TST中不动时间增加以及蔗糖偏好降低，这些行为改变与快感缺失、社交退缩和绝望行为一致，验证了CPX诱导实验性抑郁模型的有效性。CPX引起的行为改变与HIP和PFC中5-羟色胺、多巴胺和GABA水平降低相关，提示单胺能和GABA能神经传递受损。此外，CPX显著升高了促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）和氧化应激标志物（MDA、CAT），同时降低了GSH水平，表明神经炎症和氧化应激参与其中。CA处理（特别是100 mg/kg）有效逆转了这些病理改变，其效果与FLX阳性对照组相当。CA100 mg/kg显著抑制了促炎细胞因子、降低了脂质过氧化、部分恢复了抗氧化防御，并恢复了HIP和PFC中的神经递质水平，尤其是在HIP中。这些发现表明，CPX通过整合的氧化应激-神经炎症-神经递质功能障碍轴影响中枢神经系统功能，而CA通过调节氧化还原平衡、炎症活性和神经递质功能来对抗CPX相关的神经精神紊乱。研究结论部分翻译如下：CA给药减少了小鼠中与CPX暴露相关的行为和神经化学改变。在所有测试剂量下均观察到有益效果，且100 mg/kg剂量表现出最显著的整体改善。这些变化伴随海马和前额叶皮层中氧化应激标志物、炎症介质和神经递质谱的改善。综合来看，这些发现表明CA可能通过调节氧化还原平衡、炎症活性和神经递质功能来帮助对抗CPX相关的神经精神紊乱。这些发现的细胞和分子基础有待进一步研究。
