《Ageing Research Reviews》：Connecting mechanistic roles of vitamins in dementia: An overview on translational insights from preclinical models to clinical promise
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摘要痴呆症是一种进行性神经退行性疾病，是老年人出现残疾和依赖的主要原因。该疾病在全球范围内日益普遍，影响着超过5500万人。越来越多的流行病学和机制研究表明，神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激以及神经递质水平都与该病的病理生理过程密切相关。脂溶性和水溶性维生素等重要微量营养素因其
摘要
痴呆症是一种进行性神经退行性疾病，是老年人出现残疾和依赖的主要原因。该疾病在全球范围内日益普遍，影响着超过5500万人。越来越多的流行病学和机制研究表明，神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激以及神经递质水平都与该病的病理生理过程密切相关。脂溶性和水溶性维生素等重要微量营养素因其在维持神经元结构和功能方面的多重作用，被视为具有神经保护作用的物质。这些脂溶性和水溶性维生素（维生素A至K）能够支持中枢神经系统的多种重要功能，包括神经递质的合成、抗氧化作用、神经保护功能，以及炎症、脂质代谢和基因表达的调节，而这些功能对于维持大脑功能和神经可塑性至关重要。因此，本综述旨在系统评估现有文献中，无论是临床前模型还是临床研究，这些维生素通过何种分子机制发挥神经保护作用。此外，本文还探讨了这些维生素是否在延缓或预防神经退行性疾病方面具有辅助作用。总体而言，优化体内维生素水平有望为痴呆症及相关中枢神经系统疾病的治疗提供多方面的有效策略。
引言
痴呆症是最常见的进行性神经退行性疾病，它并非单一疾病，而是一组症状的统称，如记忆力减退、决策能力及日常活动能力受损等，这些都会严重影响患者的生活质量。随着时间推移，患者的认知功能和社会参与能力会逐渐下降。在老年人中，阿尔茨海默病是导致痴呆症的最主要病因，由于其高发率、严重的危害以及目前尚无确切的治疗方法，这一疾病给全球带来了巨大挑战（Anand等人，2014）。负责神经元正常功能与连接的特定脑区功能发生变化，就会引发痴呆症（Cao等人，2020；Karmakar和Gorain，2024）。属于痴呆症范畴的疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、血管性痴呆、路易体痴呆、混合型痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿病、克雅病、正常压力脑积水以及韦尼克-科尔萨科夫综合征（Chin，2023）。在所有这类痴呆症中，阿尔茨海默病最为常见，其次是路易体痴呆、额颞叶痴呆和血管性痴呆（Bolla等人，2000）。痴呆症通常表现为认知功能受损，包括记忆力丧失、视觉和空间能力问题、推理与解决问题能力下降、难以完成复杂任务、意识混乱、方向感缺失、协调能力差以及运动控制障碍。此外，它还会引发焦虑、烦躁、抑郁、行为异常、偏执和幻觉等心理变化（Aalten等人，2005a；2005b）。大约60%-80%的痴呆症患者会出现神经精神症状，这一并发症对于研究疾病的进展具有重要意义，且在额颞叶痴呆和路易体痴呆等特定类型的痴呆症中更为常见（Radue等人，2019；Riedel等人，2010）。冷漠也是痴呆症的常见症状之一，它能够预示患者出现抑郁、功能衰退以及病情进一步恶化。即便经过两年充分治疗，仍有66%的患者存在神经精神症状（van Dalen等人，2018）。痴呆症的类型和阶段之间也存在关联，这有助于建立心理、功能及认知障碍之间的联系。
通过神经精神量表对晚发性痴呆症的研究显示，其常见表现包括冷漠、焦虑、抑郁、幻觉、妄想、易怒、攻击性行为、异常的运动行为、抑制力缺失、欣快感以及行为失控（Cummings，2020；Cummings，1997）。攻击性和烦躁行为以及不当行为，是晚期痴呆症患者寻求医疗干预的主要原因（Watt等人，2019）。白天和夜间的睡眠障碍，比如在床上说话或走动，也是该疾病的次要表现。由于衰老和遗传因素，这些症状会愈发严重，且很难逆转（Burke等人，2016）。不过，某些疾病、特定营养素缺乏、感染、免疫紊乱、代谢综合征以及某些药物也可能导致痴呆症的发生。
根据世界卫生组织的数据，2022年将有超过5500万人受到痴呆症的影响，其中60%来自低收入和中等收入国家，而且这一数字每年还会增加1000万（Shin，2022）。全球每年新增痴呆症病例1000万例，其中60%-70%由阿尔茨海默病引起。痴呆症是老年人出现依赖和残疾的主要原因，同时也是全球第七大死亡诱因（Jindal等人，2014）。2019年，《全球疾病、伤害及风险因素负担研究》估计了痴呆症的全球负担，并预测到2050年患病人数将上升至1.528亿，而2019年为5740万（Nichols等人，2022）。从地区分布来看，撒哈拉以南非洲东部地区的痴呆症病例增幅将达到357%，中东和北非地区则为367%，这一增幅远高于西欧的74%和亚太地区的53%（Cacabelos，2022）。这些数据表明，高收入地区的痴呆症发病率较低，而在人口老龄化程度较高且营养状况较差的中低收入地区，痴呆症则极为普遍。
一项最新的横断面研究发现了营养不良与认知功能受损之间的关联，但该研究无法确定痴呆症究竟是由营养缺乏还是营养不良引起的。营养不良是由多种营养素缺乏共同导致的，目前尚未明确某种特定营养素缺乏的具体作用机制（Del Parigi等人，2006）。相反，有较少证据表明补充特定营养素能够降低痴呆症的风险。例如，维生素A、C和E可通过间接减少氧化应激来预防痴呆症。这些微量营养素能够减轻β-淀粉样蛋白的损伤、改善认知功能，并具有预防血管性痴呆的作用（Sanders等人，2018）。不过，更明显的是，痴呆症晚期患者会出现肌肉协调困难的问题（Sanders等人，2016）。一项针对440名患者的回顾性随访研究显示，这些痴呆症患者中营养不良的发生率为43.18%，患病率为17.17%。由此可见，日常饮食中营养素的种类和数量以及摄入后的生物利用度，都会影响其发挥的保护作用（Soysal等人，2020）。因此，本综述重点探讨了各类脂溶性和水溶性维生素在神经分子功能中的作用，尤其关注类似痴呆症的疾病。文中详细分析了维生素A、B族维生素、C、D、E和K通过哪些分子途径来调节与痴呆症相关的各种生物标志物。为此，本研究参考了多种体外和体内模型下的不同临床前研究，同时也涵盖了近期用于阐明维生素在痴呆症中作用的临床研究。
章节节选
痴呆症的病理生理学：其进展背后的分子机制
蛋白质异常是阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和路易体痴呆等晚发性痴呆症的共同发病机制（Chin，2023）。但由于痴呆症的发病和发展涉及多种不同的分子途径，不同类型痴呆症所表现的生物标志物也各不相同。例如，神经元内的纤维缠结以及细胞外的β-淀粉样蛋白斑块堆积，是阿尔茨海默病的主要特征（Jack等人，2013；Villemagne等人，2013）。而路易体痴呆则有所不同……
了解营养缺乏在痴呆症发病率中的作用
营养素是机体正常运转所必需的化学物质，它们大多通过饮食从外部摄入，而非在体内自行生成。大脑属于高代谢器官，因此需要通过多种生理机制以及特定的营养素吸收系统来获取充足的营养素（Spector，2009）。离子通道介导的运输、内吞作用、受体结合、主动运输以及易化扩散等，都是营养物质进入细胞的常见机制……
维生素在预防痴呆症中的分子作用
氧化应激是导致阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化症、朊病毒病以及年龄相关性黄斑变性等多种神经退行性疾病的重要因素，而这些疾病最终都会发展为痴呆症（Singh等人，2019）。氧化应激产生的自由基会导致脑干中的多巴胺能神经元退化、tau蛋白过度磷酸化、神经纤维缠结以及β-淀粉样蛋白斑块的形成，进而产生毒性作用……
结论
本综述概述了维生素A至K在对抗痴呆症进展及其病理生理过程中的作用，尤其是其在缓解氧化应激、抑制神经炎症、调节神经传导以及发挥神经保护作用方面的功效，同时还涉及了认知功能和生理功能的相关方面。临床前研究结果和临床试验均表明，维生素A、B族维生素、维生素C、D和E具有多种神经保护作用，在抗氧化等方面发挥着重要作用……
未引用参考文献
(Corrêa和Eales，2012a；De la Fuente等人，2008；Dysken等人，2014；McKeith等人，2017；Nichols等人，2022、2019；Robinson等人，2018；Roman等人，1993、2015；van de Rest等人，2008；Vauzour等人，2017；Vos等人，1979；Yu等人，2016、2016)
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究结果的竞争性财务利益或个人关系。
Varnita Karmakar|Arya Ghosh|Ankit Majie|Kaberi Chatterjee|Bapi Gorain
印度贾坎德邦兰奇市梅斯拉，比拉理工学院药物科学和技术系
