立体定向放射外科（SRS）将高剂量的聚焦电离辐射（IR）传递到特定靶点，同时保护周围组织。聚焦IR的传递已被证明是治疗脑肿瘤、脑血管病变和原发性神经病理性疼痛的有效方式。最近，新兴的“放射调节”（radiomodulation）概念——通过将聚焦IR传递到特定神经中继中心来重新连接神经回路——已成为治疗神经系统疾病（如特发性震颤、三叉神经痛和精神疾病）的替代方法。在本文中，研究人员对现有数据进行了一次范围综述，这些数据支持聚焦电离辐射剂量能够实现对神经回路的调节以治疗神经系统疾病。研究人员回顾了目前对放射调节的神经生理机制的理解，以及限制其广泛应用于人体的知识空白，并强调迫切需要持续研究以严格证明放射调节可能是治疗多种神经系统疾病的“最后前沿”——一种非侵入性、非药物性、多功能且可调节的方式。
1. Introduction to the History of Radiomodulation
立体定向放射外科（SRS）最初由Lars Leksell发明，旨在治疗运动障碍、三叉神经痛（TN）和神经精神疾病。早期研究显示，聚焦电离辐射（IR）可影响神经回路，如针对Meckel腔三叉神经节的SRS治疗TN。针对丘脑和内囊前肢的SRS治疗顽固性神经病理性疼痛和强迫症（OCD）时，因剂量过高导致神经毒性。随着正常组织剂量约束的建立，研究者发现，位于癫痫易发区的动静脉畸形（AVM）患者在SRS治疗后，即使血管闭塞未完全实现，癫痫控制率也达85%。Regis等人提出“cockade”理论，将SRS对正常脑组织的作用分为四个同心区：中心坏死区、亚坏死区（胶质细胞死亡而神经元保留）、神经调节区（放射调节效应）和无效应区。该理论强调SRS的神经调节效应涉及生化、细胞和遗传因素，扩散加权成像显示白质束水肿和髓鞘改变，但MRI变化不一定反映蛋白信号沿纤维束的传播。SRS的组织保留特性使其成为中枢神经系统（CNS）疾病治疗的理想方式。
2. Methods
研究人员通过PUBMED检索（1930年1月1日至2026年5月31日），使用MeSH术语“neuromodulation”、“radiosurgery”、“radiomodulation”，获得274篇文章。排除仅讨论脑肿瘤治疗的文章，纳入讨论低剂量聚焦辐射对脑部机制的临床前动物研究、以及SRS治疗功能性神经外科疾病、疼痛障碍和精神疾病的文章。为避免偏倚，纳入比较不同设备（Gamma Knife、CyberKnife、ZAP）效果的研究，并讨论其局限性和争议。证据分级排除单病例报告，纳入病例系列、系统综述和荟萃分析，最终选定158篇文章作为基础。
3. Preclinical Animal Studies of Radiomodulation
早期动物全身暴露于低至中等剂量辐射（50-400 rads）可改变味觉并降低癫痫阈值，1000-1500 rads引起觉醒和运动增加，>10,000 rads导致嗜睡、共济失调和运动减少。聚焦IR剂量（40-60 Gy）可减少神经元自发放电和突触功能，而不引起细胞死亡，但高剂量（≥80 Gy）导致轴突变性和坏死。机制涉及神经元超极化、电压门控钠通道阻断、胶质细胞介导的间接效应、血管改变和细胞外基质变化。急性高剂量辐射诱导氧化应激和活性氧（ROS）累积。这些研究支持放射调节可抑制过度活跃的神经回路而不造成永久性损伤。
3.1. Synaptic Neuromodulation Following Low-Dose Radiation Exposure
Pellmar和Lepinski（1993）对豚鼠进行全身γ照射（5 Gy或10 Gy），在30分钟至5天后制备海马切片并记录电生理，发现剂量依赖性地降低峰电位幅度，数日内部分恢复，首次证明低剂量辐射的神经调节表型。大于40 Gy的X射线暴露增加突触后电位而减少峰电位生成，表明IR具有剂量依赖的突触整合和神经元兴奋性调节作用。Mullin等人发现电子或γ射线直接抑制大鼠脑突触体中的电压门控钠通道，降低钠离子吸收而不影响膜流动性，说明IR直接作用于通道蛋白。急性辐射对神经元的影响在离体和在体电生理模型中表现为时间与剂量依赖的突触信号改变，≥40 Gy改善突触后电位却抑制群体峰电位，反映高剂量下海马网络功能的持续破坏。不同物种和系统存在抵抗性，如乌贼巨纤维系统对140-300 Gy辐射几乎无影响。小鼠和大鼠海马模型中，低剂量（0.1-10 Gy）辐射导致树突分支、棘突密度和神经发生逐渐减少，变化在10-42天内呈亚急性出现，可能限制放射调节的治疗窗。长期研究显示，初始调节作用可能演变为延迟的突触功能障碍。
3.2. Neurovascular and Inflammatory Responses After Stereotactic Radiosurgery
现代SRS聚焦照射模型（15-60 Gy）导致剂量依赖的微血管损伤、星形胶质细胞肥大、血脑屏障（BBB）破坏和小胶质细胞激活。空间分辨转录组学发现神经血管单元反应涉及IL6–JAK–STAT3信号通路（星形胶质细胞）和干扰素驱动的小胶质细胞激活。Constanzo等人对大鼠进行Gamma Knife单次照射，54天后出现小坏死灶伴血管通透性，54-110天坏死区扩大形成环形结构，82天后出现显著功能缺损，表明BBB破坏、血管重塑和延迟性放射性坏死的重要性。
3.3. Modulation of Radiation-Induced Neural Damage and Recovery
环境富集可部分恢复高剂量照射后海马神经发生，机制独立于血单核细胞来源的小胶质细胞。Ruitenberg等人对小鼠进行10 Gy全身照射，发现环境富集8周显著增加BrdU和双皮质素阳性细胞，促进神经发生恢复，且小胶质细胞密度增加源于局部增殖而非循环单核细胞浸润。Wang等人发现，选择性阻断自噬（敲除Atg7）可减轻幼年小鼠照射后神经干细胞和前体细胞死亡，抑制小胶质细胞激活和炎症，提示自噬在辐射诱导的神经毒性中起核心作用，抑制自噬可能作为治疗策略。
3.4. Synergistic Effects of Radiomodulation for the Treatment of Brain Tumors
低剂量非消融IR（2 Gy）联合聚焦超声介导的血脑屏障破坏（FUS-BBB）可调节胶质瘤（GBM）小鼠的神经血管肿瘤微环境（TME），延长生存期。基因表达分析显示血管生成、免疫调节、炎症、细胞生长、血管稳定性、代谢控制和神经营养因子相关基因上调。Zeng等人发现SRS联合免疫治疗可减少CD4+/FOXP3+调节性T细胞浸润，增加CD8+/IFN-γ+/TNF-α+细胞毒性T细胞募集，产生促炎性TME，支持非消融剂量IR调节TME以改善多模式治疗结果。
4. Use of SRS for the Treatment of Functional Disorders
SRS以亚毫米空间精度将治疗性辐射传递至深部脑靶点，整合现代连接组学与功能连接工作流，实现个体化网络治疗。其生物学效应超出局灶组织消融，包括亚坏死区的选择性调节（高周转率细胞如胶质细胞）和更广泛的神经调节区（生化、炎症和微结构变化）。各区域范围取决于剂量、体积、组织成分、血管敏感性和遗传易感性。白质束和微血管对辐射敏感，扩散加权MRI显示血管性水肿和细胞性水肿，提示纤维分离和髓鞘改变而非轴突丢失。
4.1. SRS for the Treatment of Epilepsy
SRS介导的神经调节在癫痫治疗中应用扩大。在颞叶内侧癫痫（MTLE）中，随机和前瞻性研究表明SRS的癫痫发作缓解率与开颅手术相当，但起效延迟。Bartolomei等人研究15例MTLE患者，Gamma Knife SRS后平均随访8年，60%患者癫痫停止发作，平均延迟12个月。Regis等人的前瞻性多中心研究显示，SRS后2年癫痫发作频率中位数从6.16降至0.33。ROSE试验随机比较开颅手术与SRS，2年随访时SRS组52%患者癫痫缓解，3年后增至74%，不良反应主要为延迟的放射性生物学效应（短暂水肿和炎症），认知损伤低于优势半球切除术。SRS对下丘脑错构瘤相关癫痫也有效，meta分析显示77%改善，48%无发作，不良辐射效应率为0%。但SRS疗效仍低于前颞叶切除术（ATL），且起效延迟，需多中心随机试验进一步验证。
4.2. SRS for the Treatment of Essential Tremor
特发性震颤（ET）是常见成人运动障碍。SRS治疗ET的证据较弱，Martinez-Moreno系统综述中34项研究多数样本量小，治疗通常为基于病灶的Gamma Knife丘脑毁损术（单次4 mm准直器，剂量100-200 Gy），平均震颤改善88%，但反应延迟（平均4.8个月）。与深部脑刺激（DBS）相比，SRS缺乏术中靶点确认，需精确MRI引导。并发症包括构音障碍和平衡失调。SRS作为非侵入性、相对低成本的桥梁治疗，适用于不适合手术的患者。
5. Use of SRS for the Treatment of Pain Disorders
5.1. SRS for the Treatment of Trigeminal Neuralgia
三叉神经痛（TN）的SRS治疗有大量文献支持。系统综述显示初始无痛率约17-100%（因平台而异），多数患者12个月后获益持久。大型队列（>400例）显示12个月疼痛控制率>90%，3年时>75%患者无痛或显著改善。传统解释为辐射诱导微损伤破坏异常放电和跨突触传递，但新兴证据提示卫星胶质细胞调节机制。SRS治疗TN起效迅速，常见并发症包括感觉减退（21.5%）、干眼症和下颌无力，长期随访显示持续疗效。
5.2. Central Neuropathic Pain and Brain Targets
SRS治疗中枢性神经病理性疼痛靶向内侧丘脑（CM/Pf）、中央外侧丘脑（CL/CLp）和前扣带回。一项56例研究显示，内侧丘脑SRS（单独或联合）实现约69%患者≥50%疼痛缓解。系统综述（6项研究，125例）显示约55%患者有意义的疼痛减轻，38%持续至末次随访，起效延迟（中位3个月），最终复发。Gamma Knife CL丘脑毁损术（21例）中57%患者疼痛减轻，持久性下降。前扣带切开术通过调节疼痛的情感-动机维度，5例中60%改善，但总体疼痛缓解率仅43.3%。SRS在中枢性疼痛中的作用仍存争议。
6. Use of SRS for the Treatment of Psychiatric Disorders
6.1. SRS for the Treatment of Obsessive–Compulsive Disorder
14项Gamma Knife SRS囊切开术研究（142例难治性OCD患者）显示，剂量60-90 Gy（前肢内囊），约96%研究使用Y-BOCS量表报告症状改善。78例接受90 Gy，结果从缓解到极重度不等。更低剂量（<90 Gy）可能达到相似或更好效果。不良反应主要为轻度（恶心、呕吐、头痛），但脑囊肿发生率为10%（160-200 Gy）。该剂量范围更接近消融性病灶，而非非消融性放射调节，是否可通过更低亚坏死剂量实现真正神经调节仍有待研究。
6.2. SRS for the Treatment of Alcohol Use Disorder
Yeh等人在酒精使用障碍（AUD）迷你猪模型中，对伏隔核（NAc）进行双侧SRS（Dmax 30 Gy，5 mm准直器），显著降低自愿饮酒量持续9个月，未见消融性组织损伤，但一只动物出现无症状侧脑室扩大。目前尚无人类数据，需进一步研究。
6.3. SRS for the Treatment of Bipolar Depression
一项小规模临床研究（3例难治性双相抑郁志愿者）对双侧膝下扣带回（SGC）给予75 Gy单次照射，2例抑郁症状改善（HDRS-17平均下降27%），1例无变化。2例出现照射后水肿。该研究仅证明可行性，无对照组，无法确定临床适用性。
7. Discussion
目前缺乏SRS诱导神经调节在人类中远期效果的纵向随访数据。Zaer等人对G?ttingen迷你猪视觉皮层进行SRS（40-100 Gy），6个月后电生理记录显示40 Gy降低P1峰时（网络兴奋性增加），60 Gy以上则降低，组织学未见坏死（<60 Gy）。体外共培养人干细胞来源神经元和星形胶质细胞，发现抑制性神经元对IR更敏感。另一项迷你猪模型（NAc照射）实现长达9个月的自愿饮酒减少，支持亚致死剂量IR的神经调节潜力。但需进一步人体研究验证。
8. Limitations
SRS的非侵入性使其无法像DBS电极植入那样提供实时神经生理反馈，目前也无法确定NAc SRS在AUD和精神疾病中的重复频率，以及重复照射后神经递质受体信号的细胞和分子效应。Schneider等人指出，放射调节可能实现永久性单向下调性神经调节，但缺乏双向能力。SRS治疗效果延迟（数月至一年），患者需继续原有治疗。副作用包括自限性头痛、体重增加和记忆丧失。伦理方面，NAc消融可能破坏人类动机、学习和情感功能，早期中国滥用NAc射频消融治疗成瘾导致严重不良反应，2004年被全国禁止。因此需严格的基础研究和临床前研究以确保安全。
9. Future Directions
研究者开始整合连接组学指导SRS，如Lovo等人利用功能MRI（fMRI）和扩散成像创建纤维密度图，用于SRS引导的丘脑毁损术治疗慢性疼痛，显示连接分析可追踪纤维束到运动皮层、感觉皮层、导水管周围灰质等。Chang等人使用DTI连接组学定位NAc用于Gamma Knife计划。Middlebrooks等人利用患者特异性结构连接改进SRS丘脑毁损术治疗震颤，发现治疗靶点与初级运动皮层的连接性与治疗效果正相关。Zaer等人开发可植入脑-计算机接口（BCI）用于迷你猪视觉皮层实时记录和调控，实现无线遥测，为研究亚致死剂量IR的神经调节效应提供工具，有助于设计未来临床试验。
10. Conclusions
越来越多的临床前数据描述不同剂量聚焦辐射在脑部实现放射调节效应的能力，但需进一步工作确定其临床转化潜力。伦理方面，消融NAc治疗精神疾病存在长期不可逆神经功能损伤风险。利用临床前动物模型研究不同剂量辐射对NAc等核团的放射调节效应，有助于设计更安全的临床试验。连接组学的应用可提高SRS靶点识别准确性，改善安全性和疗效。Leksell在1950年代首次描述放射调节现象，随着全球研究兴趣重燃，该领域或可称为“放射调节——回到未来”。
