TGR5激活损害肺自然杀伤细胞功能并促进代谢性肝病中胆汁酸介导的损伤

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：TGR5 activation impairs lung natural killer cell function and promotes bile acid–mediated injury in metabolic liver disease

　　

目的：胆汁酸（BAs）参与急性肺损伤（ALI），但其对肺免疫细胞的影响尚不清楚。本研究调查了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中升高的肝脏BA水平是否通过胆汁酸受体TGR5抑制自然杀伤（NK）细胞功能从而促进肺损伤。方法：研究人员将瘦素缺乏（Ob/Ob）小鼠喂食高脂饮食（HFD）16周以诱导MASH，而野生型小鼠作为对照。通过组织学评估肺纤维化。通过流式细胞术分析NK细胞激活（CD107a，NKp46）和TGR5表达。定量支气管肺泡灌洗液（BALF）中的肺损伤标志物（SP-D和sRAGE）和BA浓度。离体实验评估了牛磺胆酸（TCA）和TGR5阻断对NK细胞激活的影响。结果：Ob/ObHFD小鼠发展为MASH并伴有肺损伤和纤维化重塑。与对照组相比，肺重量增加约1.5?g。SP-D和sRAGE水平分别增加2.5倍和2.0倍（P?**论文解读：胆汁酸-TGR5信号轴在代谢性肝病相关肺损伤中抑制自然杀伤细胞功能的机制**

**研究背景与问题**
代谢性肝病，特别是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），是一种全球高发的慢性肝病，常伴随全身性炎症和器官损伤。近年来的研究揭示了肠-肝-肺轴在系统性免疫代谢调控中的重要作用，但肝脏源性的胆汁酸（BAs）如何影响肺部免疫细胞功能仍不清楚。BAs不仅参与脂质消化，还作为信号分子激活核受体（如FXR）和膜受体（如TGR5），调节糖脂代谢和免疫反应。在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺纤维化模型中，BAs在支气管肺泡灌洗液（BALF）中显著升高，并促进成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。自然杀伤（NK）细胞是先天免疫的关键效应细胞，其功能异常（表现为CD107a、NKp46等活化标志物下调）与特发性肺纤维化、ARDS等肺损伤相关。然而，在MASH背景下，肝脏BA积累是否通过TGR5抑制肺部NK细胞功能从而促进肺损伤，尚缺乏直接证据。基于此，Mohammad Jaber等人（An-Najah National University）在《Biomedicine》发表论文，利用瘦素缺乏（Ob/Ob）小鼠高脂饮食（HFD）诱导的MASH模型，系统研究了BA-TGR5信号对肺NK细胞功能及肺损伤的影响。

**研究目的与意义**
本研究旨在阐明在MASH条件下，升高的肝源性BA是否通过TGR5受体抑制肺NK细胞活性，进而促进急性肺损伤（ALI）。研究结果揭示了肝-肺串扰的新机制，为代谢性肝病相关肺并发症提供了潜在治疗靶点——TGR5阻断可能恢复肺NK细胞功能，减轻BA驱动的免疫抑制和肺损伤。

**主要技术方法**
研究人员采用Ob/Ob小鼠（来源：An-Najah National University，伦理批准号2024-03-10）喂食HFD（60%脂肪供能）16周建立MASH模型，以野生型C57BL/6J小鼠为对照。关键技术包括：组织学Sirius Red染色评估肺纤维化；流式细胞术（BD LSR Fortessa）检测肺NK细胞（CD45?CD3?NK1.1?）的活化标志物CD107a和NKp46，以及TGR5表达；qPCR（TaqMan探针）定量肺损伤标志物SP-D，ELISA检测sRAGE；酶法测定BALF总BA浓度；离体实验：将分离的肺NK细胞暴露于牛磺胆酸（TCA）和/或抗TGR5中和抗体，评估活化变化。

**研究结果**

**3.1 Ob/ObHFD小鼠表现出肺损伤体征**
与对照组相比，Ob/ObHFD小鼠肺重量增加约1.5?g（P?
**3.2 Ob/ObHFD小鼠肺NK细胞活性降低，伴随TGR5表达上调**
流式细胞术分析显示，与对照组相比，Ob/ObHFD小鼠肺NK细胞总数减少，活化标志物CD107a表达下降3.5倍，NKp46表达下降1.75倍（均P?
**3.3 Ob/ObHFD小鼠BALF中BA水平升高**
BALF总BA浓度从对照组的0.2?μM升至Ob/ObHFD组的1.2–1.9?μM（P?
**3.4 在离体条件下，TGR5阻断增强野生型小鼠NK细胞活性**
将野生型小鼠肺NK细胞分别处理：无BA无TGR5阻断、仅TGR5阻断、仅BA暴露、BA联合TGR5阻断。BA暴露显著上调TGR5表达，同时降低CD107a和NKp46表达；而TGR5阻断可恢复这两种活化标志物至对照水平，表明BA通过TGR5抑制NK细胞功能。

**3.5 TGR5阻断改善Ob/ObHFD小鼠NK细胞活性**
在Ob/ObHFD小鼠来源的NK细胞中，BA处理使TGR5表达升至62%，CD107a降至2.5%，NKp46降至较低水平；TGR5阻断后，TGR5表达降至17%，CD107a回升至11.5%，NKp46升至21%，证明TGR5阻断可部分逆转BA诱导的NK细胞抑制。

**讨论与结论**
研究人员在讨论中指出，本研究首次在MASH模型中证实BA经TGR5信号抑制肺NK细胞功能，从而促进肺损伤。TGR5在肺NK细胞上上调3.5倍，与NK活性下降3.5倍呈镜像关系，且TGR5阻断可恢复NK细胞活化，提示TGR5是BA驱动的免疫抑制的核心介质。研究排除了FXR等其他BA受体的主要作用，因为FXR是核转录因子，而TGR5为膜受体，可快速调节免疫信号。检测到BALF中BA升高支持肝-肺BA转运假说。局限性包括：未使用TGR5基因敲除小鼠（避免全身代谢干扰）、总BA测量未区分单一物种、模型向人类转化需验证。此外，TGR5在代谢方面有已知益处（如增加能量消耗、改善血糖），因此治疗策略需考虑组织特异性调控，避免全身性抑制带来的代谢副作用。

**结论翻译**
本研究确定了高脂饮食诱导的代谢性肝损伤、BA积累、TGR5激活与肺NK细胞功能障碍之间的新型机制联系。升高的肺损伤标志物、受损的NK细胞活性以及TGR5阻断对这些效应的逆转提供了有力证据，表明TGR5是BA驱动的肺病理学的核心介质。因此，TGR5的药理学调节可能代表一种有前景的策略，以减轻MAFLD相关的肺损伤。未来研究应探索靶向TGR5改善代谢性肝病肺部结局的转化潜力。

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