晚发型快速进展性痉挛性截瘫伴广泛白质异常与MFN2变异相关

《NeuroSci》：Late-Onset Rapidly Progressive Spastic Paraplegia with Extensive White Matter Abnormalities Associated with an MFN2 Variant

　　

线粒体融合蛋白2 (MFN2) 变异是腓骨肌萎缩症2A型 (CMT2A) 的明确病因，尽管中枢神经系统受累在部分患者中逐渐被认识。研究人员报告一名51岁女性携带可能致病性MFN2变异 (c.2119C>T, p.Arg707Trp)，她在几个月内出现快速进展性痉挛性截瘫并依赖轮椅。神经科检查显示严重的锥体束征，感觉功能保留。神经传导研究提示远端运动轴索受累，而经颅磁刺激和体感诱发电位显示下肢皮质脊髓和中枢感觉通路功能障碍。脑磁共振成像显示双侧广泛的融合性脑室周围和深部白质高信号。全面检查排除了炎症性、血管性、代谢性、感染性、肿瘤性和常见遗传性痉挛性截瘫的病因。靶向二代测序鉴定出一个杂合的可能是致病性的MFN2 p.Arg707Trp变异。尽管中枢神经系统表现先前已在MFN2相关疾病中描述，但此表型不寻常，因为它结合了晚发型快速进展性痉挛性截瘫和与p.Arg707Trp变异相关的广泛脑白质异常。该病例进一步扩展了MFN2相关疾病的已知表型谱，并强调在鉴别诊断中选择伴有脑白质异常和远端运动轴索性神经病的晚发型进展性痉挛性截瘫患者时，应考虑MFN2变异。

论文解读文章

**研究背景与问题**
线粒体融合蛋白2（MFN2）是线粒体外膜蛋白，参与线粒体融合。MFN2基因变异是腓骨肌萎缩症2A型（CMT2A）的经典病因，该病主要表现为远端运动感觉神经病变，但中枢神经系统（CNS）受累在部分患者中逐渐被认识。然而，晚发型快速进展性痉挛性截瘫伴广泛脑白质异常的表型极为罕见，且与MFN2变异的相关性尚未充分报道。因此，研究人员报告一例特殊病例，以扩展MFN2相关疾病的表型谱，并强调在鉴别诊断中考虑MFN2变异的必要性。该论文发表在《NeuroSci》。

**研究内容与结论**
研究人员报告一名51岁女性患者，携带可能致病性MFN2变异（c.2119C>T, p.Arg707Trp），临床表现为快速进展性痉挛性截瘫（数月内依赖轮椅）、严重锥体束征、远端运动轴索性神经病，以及脑磁共振成像（MRI）上广泛的融合性脑室周围和深部白质高信号。通过全面排除炎症、血管、代谢、感染、肿瘤及常见遗传性痉挛性截瘫病因，结合靶向二代测序（NGS）鉴定出该变异，研究得出结论：该病例进一步扩展了MFN2相关疾病的表型谱，提示在伴有中枢和周围运动系统受累的晚发型进展性痉挛性截瘫患者鉴别诊断中，应纳入MFN2变异。

**关键方法（不超过250字）**
主要技术方法包括：①神经电生理检查：神经传导研究（NCS）评估外周神经功能，经颅磁刺激（TMS）检测皮质脊髓通路，体感诱发电位（SEP）评估中枢感觉通路；②脑磁共振成像（MRI）采用T₂加权和FLAIR序列观察白质病变；③靶向二代测序（NGS）使用定制基因面板（4873个基因）在Illumina NextSeq 550Dx平台进行，变异解读依据ACMG/AMP指南，并通过Sanger测序验证。样本来源为单一个案，无队列。

**研究结果**
**2. 病例报告**：通过临床评估发现，51岁女性患者快速进展至依赖轮椅，神经科检查显示严重锥体束征（上肢腱反射亢进、下肢痉挛、双侧巴宾斯基征阳性），感觉功能保留。电生理研究：NCS提示下肢远端运动轴索受累（腓神经复合肌肉动作电位CMAP波幅显著降低，0.5–1.6 mV），胫神经CMAP波幅处于正常下限；TMS未能在下肢引出运动诱发电位（MEP），提示皮质脊髓传导障碍；后胫神经SEP显示腰椎反应保留但皮质P37波形不良，提示中枢感觉通路受累。脑MRI显示双侧对称融合性脑室周围和深部白质高信号（T₂和FLAIR序列），无弥散受限或强化。基因检测：靶向NGS发现杂合MFN2 p.Arg707Trp变异（位于HR2结构域），CADD PHRED评分29.3，REVEL评分0.84，支持致病性，排除其他遗传性痉挛性截瘫基因（如SPG4、SPG7等）及NOTCH3相关动脉病。

**3. 讨论**：该病例以晚发型快速进展性痉挛性截瘫、广泛脑白质异常及远端运动神经病变为特征，与MFN2 p.Arg707Trp变异相关。既往文献中，MFN2相关CNS表现包括痉挛性截瘫、认知障碍、视觉异常等，但此组合罕见。病理生理机制可能涉及MFN2变异（位于HR2结构域）导致线粒体融合缺陷，影响轴突运输，尤其长轴突神经元易受损；但白质异常的机制尚不明确，可能源于胶质细胞代谢障碍或反应性胶质增生，而非脱髓鞘。研究局限性包括：未进行家系共分离分析、未行眼科检查（如光学相干断层扫描）以排除亚临床视神经受累，且为单病例报告，无法推断基因型-表型相关性。

**4. 结论**（翻译）：综上所述，该病例进一步扩展了MFN2相关疾病的已知临床谱，并特别强调了MFN2 p.Arg707Trp变异，展示了快速进展性痉挛性截瘫、严重皮质脊髓束功能障碍和广泛脑白质异常的罕见组合。研究人员的发现提示，在鉴别诊断伴有中枢和周围运动系统受累的晚发型进展性痉挛性截瘫患者时，应考虑MFN2相关疾病。