综述：结直肠癌中的脂肪微环境：探索炎症、代谢与转移重编程之间的关联

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：The Adipose Microenvironment in Colorectal Cancer: Navigating the Nexus of Inflammation, Metabolism, and Metastatic Reprogramming

　　

摘要

肥胖会显著改变脂肪组织与肿瘤的微环境，进而促进结直肠癌的发展。内脏脂肪组织在代谢和免疫方面会被激活，导致脂肪细胞分化为与癌症相关的脂肪细胞。这类细胞会分泌多种脂质因子、细胞因子、趋化因子以及脂质底物，从而激活结直肠癌细胞中的JAK/STAT3、NF-κB、PI3K/AKT和HIF-1α信号通路，进而推动癌细胞增殖、上皮间质转化、血管生成以及逃避免疫攻击。此外，脂肪酸释放的增加以及CD36/FABP介导的脂肪酸摄取进一步促进了癌细胞的代谢重编程和转移能力。CCL2/CCR2、CCL5/CCR5和CXCL12/CXCR4等关键趋化因子通路则负责招募基质细胞并促进癌细胞在特定器官的扩散，从而将内脏脂肪组织的炎症与癌症转移联系起来。

新的治疗理念——包括抑制脂肪细胞与肿瘤之间的脂质交换、调节脂质因子和趋化因子的信号传导，以及重新塑造与癌症相关的脂肪细胞表型——都显示出针对脂肪组织介导的肿瘤进展进行治疗的巨大临床潜力。在本综述中，我们系统总结了目前关于脂肪组织与结直肠癌相互作用的机制研究，强调了它们在癌症转移和治疗耐药性中的作用。尽管已取得一定进展，但脂肪组织对结直肠癌生物学特性的调控机制仍有许多未解之谜，这凸显出进一步开展机制研究和转化研究的必要性。

章节节选

引言

结直肠癌是全球范围内最为常见且具有重大临床意义的恶性肿瘤之一，是导致癌症相关死亡的第三大原因（Sung等人，2021年）。虽然50岁以后结直肠癌的发病率显著上升，但早期发病病例也在不断增加，这一趋势由多种因素共同导致，其中环境因素被认为是主要驱动因素，而肥胖则被视为与发病率上升相关的可改变风险因素。

与结直肠癌相关的脂肪组织的生物学特性

要理解脂肪组织在结直肠癌中的作用，首先需要了解其生物学上的多样性。不同的脂肪沉积在代谢、内分泌和免疫功能上存在显著差异，这些差异可能会影响肿瘤的起始、进展和转移过程。因此，本节将总结与结直肠癌生物学相关的脂肪组织的关键结构和功能特征。

脂肪组织在代谢和免疫方面具有

与结直肠癌进展相关的脂肪组织来源的信号分子

在肥胖状态下，脂肪组织会发生显著的内分泌和免疫重构，从而导致脂质因子、细胞因子和趋化因子的分泌发生改变。这些物质会影响癌症的多个特征，包括慢性炎症、代谢重编程、血管生成、上皮间质转化以及免疫逃逸。因此，肥胖所导致的脂肪组织分泌物变化，构成了脂肪组织功能障碍与结直肠癌发展之间的重要机制联系。

脂肪细胞与癌细胞之间的分子相互作用

越来越多的证据表明，脂肪细胞可以通过与癌细胞之间的双向相互作用来影响结直肠癌的进展和转移（Nieman等人，2013年）。而且这种相互作用并非被动的，脂肪细胞会主动转化为与癌症相关的脂肪细胞，进而加剧癌细胞的恶性行为。通过代谢、内分泌、免疫以及外泌体介导的各种机制，这类细胞有助于营造出有利于肿瘤生长、侵袭和转移的微环境。

结直肠癌中的血管生成：已知的机制

肿瘤血管生成是结直肠癌进展的重要特征，也是肿瘤持续生长和发生转移的必要条件（Folkman，1971年）。血管生成的过程主要由VEGF、成纤维细胞生长因子以及缺氧诱导因子1α的信号通路驱动（Ferrara和Davis-Smyth，1997年）。VEGF-A能够激活内皮细胞上的酪氨酸激酶受体，从而促进内皮细胞的增殖、迁移以及血管通透性的增加（Lan等人，2017年）。在结直肠癌中，

结直肠癌的转移机制

转移是导致结直肠癌患者死亡的主要原因，这一过程涉及多个步骤，包括上皮间质转化、局部侵袭、进入血液、在血液循环中存活、从血液中流出，最终在远处器官定植（Nie等人，2025年）。这些过程的启动主要依赖于肿瘤细胞自身的可塑性以及其与肿瘤微环境之间的相互作用。

如前文所述，肥胖相关的脂肪组织可能进一步促进转移过程的各个阶段。

实验模型与临床数据

实验研究和临床研究都表明，脂肪组织来源的细胞可能会推动结直肠癌的进展。需要注意的是，目前大多数关于这一机制的研究都是基于结直肠癌特有的体外模型和临床前模型，而真正的临床验证仍然有限。

早期的二维共培养实验已经显示，脂肪细胞和前脂肪细胞可以通过瘦素依赖性的旁分泌信号来促进结直肠癌细胞的增殖，同时还会发生表型转化，成为与癌症相关的脂肪细胞（Olszańska等人，2023年）。更为先进的三维球形培养模型则进一步

结直肠癌中针对脂肪组织的治疗策略

目前，结直肠癌的治疗主要依靠手术、放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗，这些方法在近几十年来显著提升了患者的生存率（Douillard等人，2014年；Kumar等人，2023年；Lenz等人，2022年）。然而，治疗耐药性和肿瘤转移仍然是临床上的重大难题，这就需要开发新的治疗策略，不仅要针对肿瘤自身的内在机制，还要考虑其代谢方面的特点。

总结与结论

结直肠癌的形成是遗传和表观遗传变化、慢性炎症以及肿瘤微环境不断重塑等多种因素共同作用的结果（见图4）。越来越多的证据表明，脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织，通过提供代谢、炎症以及基质相关的信号，能够促进肿瘤的进展，从而在结直肠癌的发病过程中发挥重要作用。

在肥胖状态下，内脏脂肪组织会表现出促炎特性，而成熟的脂肪细胞则会发生表型转化，变成与癌症相关的脂肪细胞。这类细胞会分泌多种物质，进一步推动肿瘤的发展。

批判性观点

在本综述中，我们试图对脂肪组织生物学、低度慢性炎症、上皮间质转化以及结直肠癌的转移过程之间的复杂关系进行全面的分析。虽然很多研究分别探讨了脂肪细胞的生物学特性、上皮间质转化、代谢变化以及转移机制，但我们把这些内容整合到一个更宏观的框架中，以便更清晰地理解脂肪组织与结直肠癌之间的相互作用。此外，我们认为脂肪组织并非单纯的能量储存器官，而是一种具有活跃功能的

伦理审批与参与同意声明

无需审批。本文为综述性质，作者们并未开展任何涉及人类受试者或动物的研究。

资金支持信息

本研究得到了军事医学研究院-国家研究所的资助，项目编号为1/9068（编号620），同时还获得了研究生医学教育中心的资助，项目编号为501-1-031-22-25/MG2。

CRediT作者贡献说明

Anna Litwiniuk：概念设计、初稿撰写、审稿与编辑、可视化处理、研究指导；Ma?gorzata Kalisz：初稿撰写、审稿与编辑；Dominika St?pień：初稿撰写、审稿与编辑；Natalia S?awkowska：初稿撰写、审稿与编辑、文献检索；Rafa? Roszkowski：初稿撰写、审稿与编辑；Olga Remyzovska：初稿撰写、审稿与编辑；

关于写作过程中使用生成式AI及AI辅助技术的声明

作者们使用了ChatGPT（GPT-4-turbo和GPT-4o版本）来提升本文的可读性和语言表达水平。在使用之后，作者们对内容进行了彻底的审查和修改，并对最终的文章质量负全责。

利益冲突声明

作者们声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的财务利益冲突或个人关系。

利益冲突声明

作者们声明自己没有利益冲突。

术语表

CRC

结直肠癌

BMI

身体质量指数

TME

肿瘤微环境

AT

脂肪组织

TNF-α

肿瘤坏死因子α

IL-6

白细胞介素-6

IL-1β

白细胞介素-1β

MCP-1/ CCL2

单核细胞趋化蛋白1/趋化因子（C-C结构域）配体2

IL-8/CXCL8

白细胞介素-8/C-X-C结构域趋化因子配体8

MIP-1α/β

巨噬细胞炎症蛋白-1α/β

GRO-α/CXCL1

生长调节癌基因α/C-X-C结构域趋化因子配体1

CAAs

与癌症相关的脂肪细胞

VEGF

血管内皮生长因子

MMP-9

基质金属蛋白酶9

WAT

白色脂肪组织

Anna Litwiniuk，博士，拥有丰富的临床和实验室研究经验。她的研究领域主要集中在神经退行性疾病、衰老以及肥胖的分子和细胞生物学方面，尤其关注脂肪堆积与神经退行性疾病、癌症发生以及心血管疾病之间的分子和细胞机制。她在分子生物学以及先进的细胞培养技术方面具备深厚的专业素养。

Anna Litwiniuk|Ma?gorzata Kalisz|Dominika St?pień|Natalia S?awkowska|Rafa? Roszkowski|Olga Remyzovska|Bart?omiej Grala|Wojciech Bik|Andrzej Kwiatkowski

波兰华沙Marymoncka 99/103，01-813，研究生医学教育中心，神经内分泌学系