《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Current Status and Prospects of Chemotherapy-Free Strategies in Ovarian Cancer
摘要翻译：本综述系统概述了卵巢癌（OC）中的无化疗策略。首先梳理指导靶向治疗的基础生物标志物，包括同源重组缺陷（HRD）对应的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）、血管生成通路对应的抗血管生成药物、肿瘤免疫微环境对应的免疫治疗、激素受体对应的内分泌治疗，以及新兴的抗体药物偶联物（ADCs）靶点。随后依据临床情境（初始治疗、铂敏感复发及铂耐药复发）对治疗策略进行归类，以契合临床决策流程。文中同时讨论了当前面临的挑战，包括PARPi及抗血管生成药物的获得性耐药、既往PARPi暴露对铂敏感性的影响，以及药物安全性与成本等现实问题。最后，本文提出批判性观点，强调尚未解决的关键问题与未来挑战，重点在于需要基于生物标志物进行患者选择、采用克服耐药的联合方案以及开发下一代治疗平台。本综述旨在为卵巢癌无化疗治疗的现状与未来方向提供实用框架。
一、Introduction
卵巢癌（OC）是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病之一。随着基于分子特征的靶向治疗发展，卵巢癌的初始治疗模式已从单纯手术联合含铂化疗，逐步转变为细胞减灭术联合含铂化疗，部分患者可联合贝伐珠单抗（Bevacizumab），并在此后接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）维持治疗。尽管初始缓解率较高，但晚期患者仍以两年内复发为主，随后常需依据铂敏感性进行序贯化疗，然而很快又会出现铂耐药，导致治疗选择有限、预后较差。与此同时，化疗相关的骨髓抑制、肾毒性及不可逆周围神经毒性等严重不良反应，也显著影响生活质量并限制治疗耐受性。随着重复化疗带来的累积毒性和耐药不可避免，传统化疗在卵巢癌中的长期应用受限。
近年来，针对肿瘤微环境（TME）和免疫抑制特征的深入研究，以及有效靶点的发现，使靶向治疗成为卵巢癌标准治疗的重要组成部分，尤其是在维持治疗阶段。文中所称无化疗策略，是指有意排除传统细胞毒性化疗药物（如铂类、紫杉类、脂质体阿霉素、拓扑替康、吉西他滨等），而采用一种或多种靶向治疗类别，通过特定分子脆弱性而非非选择性细胞毒作用实现疾病控制。这一定义包括单药和联合治疗，但核心特征是治疗方案中不含传统化疗药物。作者强调，减化疗策略与真正无化疗策略在概念上不同。
已有研究提示，基于PARPi、抗血管生成药物、程序性死亡受体-1/配体1（PD-1/PD-L1）阻断及抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体的多种无化疗方案，疗效可达到甚至优于传统化疗。本文进一步整合了近期阴性或结果不确定的Ⅲ/Ⅱ期试验，以修正对联合无化疗策略的预期，并按证据等级对各类策略进行分类，以区分可改变临床实践的进展与仍属假设生成的方案。
二、Molecular Subtyping and Biomarkers of OC: The Foundation for Chemotherapy-free Strategies
2.1 Histological Subtypes and Molecular Characteristics
上皮性卵巢癌（EOC）占全部卵巢癌的绝大多数，按组织学和分子特征主要分为高级别浆液性卵巢癌（HGSC）、子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌和低级别浆液性卵巢癌（LGSC）。不同亚型具有各自特异的分子特征、治疗反应和预后差异。
2.2 Key Carcinogenic Pathways and Therapeutic Targets: Current Applications in Chemotherapy-free Strategies
2.2.1 HRD
同源重组修复（HRR）是细胞内修复DNA双链断裂的高保真机制。当HRR通路关键基因如BRCA1和BRCA2发生突变或功能缺失时，可形成同源重组缺陷（HRD）。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi），包括奥拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、卢卡帕利（Rucaparib）和帕米帕利（Pamiparib），可进一步抑制备用修复通路，使肿瘤细胞因无法修复DNA损伤而死亡，即“合成致死”效应。在HGSC中，约半数存在HRD，其中一部分携带BRCA1/2种系或体细胞突变，另一部分则与PALB2、RAD51C、RAD51D、ATM等相关基因异常或其他未知机制有关。基于SOLO-1和PRIMA研究，PARPi已成为对含铂化疗有反应的晚期卵巢癌一线维持治疗标准；在铂敏感复发卵巢癌（PSOC）中，SOLO-2、NORA和ARIEL3研究进一步证实PARPi维持治疗可显著延长无进展生存期（PFS），并延缓或预防复发。
2.2.2 Angiogenesis Pathways
卵巢癌，尤其是HGSC，常出现血管内皮生长因子（VEGF）过表达，并与腹水形成、肿瘤进展及不良预后密切相关。该通路的治疗策略主要通过抑制VEGF与其受体结合来阻断肿瘤血管生成。贝伐珠单抗是重组人源化单克隆抗体，可高亲和力结合VEGF-A各亚型并抑制血管生成。该药目前多作为含铂化疗后的单药维持，而非严格意义上的纯无化疗诱导方案。多项Ⅲ期研究证实，化疗联合其维持治疗可显著延长PFS，因此其在一线、复发维持和PSOC中应用广泛。文中还提及新型抗VEGF单抗Suvemcitug及Tie2抑制剂Rebastinib等处于研究阶段，并提示其可能参与免疫微环境调控。
2.2.3 Tumor Immune Microenvironment
尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤、肺癌和肾癌中取得成功，但在卵巢癌中总体效果不佳，主要由于肿瘤免疫学上偏“冷”——肿瘤突变负荷（TMB）低，CD8
+T细胞浸润稀少，且富含调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制成分。同时，卵巢癌缺乏可靠的预测性生物标志物，PD-L1表达异质性较大，错配修复缺陷（dMMR）和TMB-high病例比例均很低。现有Ⅰ-Ⅱ期研究显示，PD-1/PD-L1单药在未筛选患者中的客观缓解率（ORR）有限，通常不足以优于传统化疗，因此更强调精准筛选及与PARPi、抗血管生成药物等联合。近期KEYNOTE-B96提示帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗可在某些人群中带来获益，但DUO-O等研究也显示，在未充分分层的人群中，联合策略未必带来总体生存（OS）改善，提示PFS与OS之间存在脱节。
为突破局限，研究转向能将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的联合方式，以及新型免疫平台，如双特异性T细胞连接器、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、CAR-NK和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗。其中，针对MUC16、间皮素（mesothelin）和FRα的CAR-T已进入早期临床；CAR-NK则可能降低细胞因子释放综合征（CRS）和移植物抗宿主病（GVHD）风险，并具备天然杀伤能力。
2.2.4 Hormone Receptor Expression
卵巢癌中的激素受体表达具有明显亚型特异性，其预测价值主要集中于LGSC和子宫内膜样癌。内分泌治疗通过拮抗雌激素信号、抑制激素依赖性肿瘤生长，属于低毒且较有效的治疗方式，尤其适用于维持治疗、化疗耐药或PROC患者。常用药物包括他莫昔芬（Tamoxifen）、芳香化酶抑制剂（如来曲唑和阿那曲唑），以及促性腺激素释放激素激动剂和孕激素类药物。
2.2.5 Antibody-drug conjugates (ADCs) and Other Emerging Biomarkers
抗体药物偶联物（ADCs）为PROC患者提供了新的治疗选择。其通过将高特异性单抗与高效细胞毒载荷偶联，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。尽管ADC仍携带细胞毒“载荷”，在机制上并非严格无化疗，但因其靶向递送特征而被纳入讨论。FRα是重要的细胞膜糖蛋白，在超过80%的HGSC中过表达。Mirvetuximab Soravtansine是典型的FRα靶向ADC，由抗FRα单抗、可裂解连接子及微管抑制剂DM4构成；Ⅲ期MIRASOL和SORAYA研究证实其在FRα高表达的PROC患者中较化疗可显著改善ORR和PFS，并已获FDA批准。TROP-2、HER2、MSLN、B7-H4、CDH6等也为正在开发的新靶点。
此外，卵巢癌异质性研究推动了KRAS等新靶点的识别。KRAS是MAPK通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键分子开关，常见于LGSC和黏液性肿瘤，其突变持续驱动增殖，MEK抑制剂及KRAS G12C抑制剂均显示潜在抗肿瘤作用。
2.3 Clinical Necessity of Biomarker Testing
无化疗策略强调通过精准生物标志物检测筛选对传统化疗不敏感或对新型靶向/免疫治疗更敏感的人群，从而制定更高效、低毒的个体化方案。HRD检测是PARPi选择的核心，但现有检测平台之间一致性有限，HRD阈值也仍存争议。随着功能性HRD检测、循环肿瘤DNA（ctDNA）检测以及机器学习整合多组学数据的发展，HRD标准化与可及性正在提升。
文中进一步指出，广泛使用PARPi已改变复发疾病的生物学背景。复发患者常见获得性PARP耐药机制，如BRCA返祖突变和复制叉稳定化，且可能伴随对铂类的交叉耐药，因此铂敏感性的定义应由二元划分转向连续谱理解。与此同时，FRα伴随诊断、CCNE1扩增、CD8
+TIL密度、AKT/DHX9表达等新生物标志物，正在扩展分子分层范围；动态监测方面，ctDNA、CA125动力学、细胞因子和循环肿瘤细胞（CTCs）可帮助实时评估疗效和耐药演化。
三、Application of Chemotherapy-free Strategies and Clinical Decision-Making
3.1 Maintenance Therapy Following First-line Treatment
一线维持治疗中，PAOLA-1、VELIA和ATHENA-MONO等研究推动了PARPi的应用。对于HRD阳性患者，尤其是携带BRCA突变者，PARPi联合或不联合贝伐珠单抗已成为推荐方案；而HRD阴性或同源重组功能完整（HRP）患者，则更倾向于贝伐珠单抗单药维持。
3.2 PSOC
PSOC传统上以含铂化疗后再行维持为主，但现已逐步纳入直接无化疗方案，以延长无化疗间期（CFI）并改善生活质量。奥拉帕利在PSOC维持中的地位已被Study 19和SOLO-2确立，尼拉帕利在NOVA研究中也证实对BRCA相关及HRD阳性患者有效。贝伐珠单抗在OCEANS和GOG-0213中显示出明确PFS获益。Niraparib联合贝伐珠单抗在AVANOVA2中较单药贝伐珠单抗进一步改善PFS，且可避免明显化疗毒性。GY004提示，在未携带gBRCA突变患者中，奥拉帕利联合Cidenib并未优于标准铂类化疗，但在gBRCA突变患者中仍显示一定延长PFS的趋势；随后OS结果未能证实生存优势，说明无化疗并不必然等于非劣效。
3.3 PROC
PROC治疗中更强调非铂单药或靶向治疗。AURELIA研究显示，非铂化疗联合贝伐珠单抗较单纯非铂治疗可延长PFS。PARPi单药在BRCA突变PROC中疗效明确，且对HRD阳性患者也有一定获益，前提是既往未接受PARPi。BRIGHT-arm1提示Pamiparib联合贝伐珠单抗在BRCA突变PROC中具有初步疗效。免疫治疗单药总体反应率较低，仅在dMMR/MSI-H或TMB-H亚型中更可能获益。NRG-GY023表明，在既往接受贝伐珠单抗及部分PARPi暴露的PROC人群中，PARPi/抗血管生成/ICIs三联方案未优于标准化疗。FRα靶向ADC Mirvetuximab Soravtansine则成为PROC治疗的重要突破。对于低肿瘤负荷、无症状或进展缓慢且属LGSC/子宫内膜样癌等亚型者，内分泌治疗可作为低毒替代方案。总体来看，PROC治疗已由单一非铂化疗选择转向非铂化疗与贝伐珠单抗、PARPi、ADC及内分泌治疗的理性联合或序贯使用。
四、Challenges and Future Prospects of Chemotherapy-free Strategies
4.1 Acquired resistance
4.1.1 PARPi耐药
PARPi的核心机制在于同时抑制PARP与HRR通路，因此耐药主要表现为HRR功能恢复和PARP抑制效应减弱。最常见机制是BRCA1/2恢复性突变，使肿瘤重新获得修复双链断裂的能力；此外还包括药物外排、PARP蛋白改变、复制叉保护增强以及替代DNA修复通路激活。目前尚无标准化的PARPi耐药处理方案，但策略包括更精准的用药前分层、尽早在肿瘤负荷较低时使用维持治疗，以及通过联合治疗延缓耐药。贝伐珠单抗可通过诱导缺氧及改变TME与PARPi协同；PARPi也可能增加TMB并释放新抗原，从而与ICIs协同；ATR/CHK1/WEE1抑制剂及PI3K/AKT通路抑制剂则可能恢复对PARPi的敏感性。
4.1.2 抗血管生成药物耐药
贝伐珠单抗耐药涉及肿瘤细胞与TME的多层适应。VEGF-A被阻断后，肿瘤可通过上调VEGF-B/C/D、bFGF、PDGF及血管生成素等替代因子实现代偿性血管生成；同时，TAMs、MDSCs等免疫细胞被募集并分泌促血管生成因子。肿瘤细胞还可通过血管拟态和缺氧反应通路（如HIF-1α）适应低氧环境，甚至富集肿瘤干细胞。针对耐药的对策包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体以及与ICIs联合以改善血管正常化和T细胞浸润。
4.2 Prior PARPi Exposure and Platinum Sensitivity
广泛使用PARPi一线维持后，复发卵巢癌的生物学和临床特征发生改变，传统以无铂间期（PFI）定义的铂敏感性不再完全适用。长期PARPi暴露可通过BRCA返祖突变等机制诱导耐药，并可能对后续铂类治疗产生交叉耐药；研究提示，接受PARPi维持后再用铂类时，至再次进展时间明显缩短。对于已形成PARPi耐药的肿瘤，重新使用PARPi相关联合方案获益有限，而靶向复制压力的ATR抑制剂、WEE1抑制剂及不依赖HRR状态的ADC则更具前景。
4.3 Other limitations
无化疗策略的推广仍受不良反应、药物成本、可及性及生物标志物标准化不足限制。PARPi可导致骨髓抑制、疲劳和恶心，抗血管生成药可引起高血压、蛋白尿和出血，ICIs则可能带来免疫相关不良事件。现实世界中，因累积毒性导致的停药率较高。另一方面，不同检测平台之间的HRD结果一致性及阈值问题、肿瘤异质性、液体活检并非普遍可用，也限制了该策略的普及。
4.4 Future Prospects and Limitations of the Review
未来卵巢癌治疗将进一步依赖新药物、新靶点和精准组合策略。研究重点包括：探索更优联合方案以克服耐药；评估无化疗方案在新辅助和一线治疗中的可行性；借助人工智能和多组学技术实现更精细的患者分层与疗效预测。总体趋势是将卵巢癌管理逐渐转向慢病化、长期控制模式，通过连续的生物标志物指导治疗，尽量减少累积毒性。作为叙述性综述，本文存在非系统检索和未进行正式质量评价等局限，但仍可为快速演进领域提供及时整合。
五、Critical View Section
在复发，尤其是铂耐药阶段，重复化疗毒性累积、神经病变、骨髓抑制及生活质量下降，推动了对非细胞毒替代方案的需求。PARPi、抗血管生成药和ICIs的联合曾因前临床协同机制而备受期待，但NRG-GY023等随机研究未证实其优于标准化疗。作者据此提出，传统“铂敏感/铂耐药”二分法已不足以解释当前复发卵巢癌，未来试验需纳入分子标志物、既往治疗暴露及动态耐药状态进行分层。
同时，作者强调“无化疗”并非绝对价值目标，ADC虽然携带细胞毒载荷，但其本质是靶向递送，关键在于提升治疗指数而非名义上是否含化疗。真正的突破应来自将耐药生物学纳入试验设计，在正确的患者、正确的时间点使用正确的策略。负性试验并不意味着相关通路不可成药，而是提示当前入组人群过于笼统、耐药背景过重。未来更有希望的方向包括ADC、DDR靶向药物、双特异性T细胞衔接器、CAR-T以及溶瘤病毒与疫苗等，以更早、更精准地实现肿瘤控制。
六、Conclusion
对于HRD阳性且为PSOC的患者，尤其是希望避免化疗毒性、复发但无铂间期较长（如>12个月）或存在铂类过敏/不耐受者，无化疗方案是合适选择。无化疗治疗已改变卵巢癌治疗格局，开启了以生物标志物驱动的精准医疗时代。未来将更多采用分子分层、多线序贯和个体化综合管理的模式，以尽量减少不必要化疗，选择最合适的治疗时机与方案，最终延长生存并改善生活质量。
