综述：面向内部状态和上下文依赖的感觉编码与行为的整合多尺度框架

《Current Opinion in Neurobiology》：Toward an integrative multiscale framework of internal state and context dependent sensory coding and behavior

　　

动物的感觉知觉，包括人类，受到环境上下文和内部产生的生理状态的深刻影响，从而在动态基础上计算众多偶然线索的相对意义[1]。神经科学的最新进展，结合计算方法的整合，提高了研究人员对内部状态和上下文如何在多个尺度和层次上调节大脑功能的理解。这些见解将研究人员对大脑计算的认知框架从单纯的外部刺激到行为的转换器，转变为一种灵活整合器，该整合器结合外部和内部上下文以产生适应性行为输出。虽然无脊椎动物模型生物如黑腹果蝇（Drosophila）可能不具备与主观人类感知相关的复杂感觉或情绪状态[2]，但越来越多的证据表明，果蝇中的感觉处理受到多种因素的调节，这些因素进而实现适应性行为[3,4]。因此，从果蝇研究中获得的见解可以根本性地推进研究人员对状态和上下文依赖的神经元计算机制的理解。增加复杂性的是，最近的研究揭示了互惠相互作用，其中表达的行为本身反馈调节神经元网络，从而促进认知过程如注意和记忆形成[5,6]。在本综述中，研究人员讨论了果蝇中的最新工作，重点关注当前分子和回路水平上关于内部状态如何门控和重塑感觉信号的理解，从而调整底层回路以产生适合上下文的行为输出。

感觉景观：通过内部状态和外部上下文进行调节
内部状态可以定义为动态的大脑和身体状态，它们在感觉景观中上下文化外部刺激。这是通过调节感觉处理来实现的，从而改变刺激的感知特征并将信息路由到适当的神经回路。例如，与食物相关的气味可以引发饥饿动物的接近行为，而饱腹动物则不感兴趣或优先考虑不同的行为[7]。在果蝇中，感觉刺激的解释和整合通过多种机制发生：（i）增益控制，通过神经调节物如单胺类和神经肽在多个脑区（包括早期感觉处理）的协同活动来放大或抑制外周输入[8,9,10??,11]；（ii）选择性通路使用，将信息流引导到不同的神经回路[12]；（iii）平行神经通路之间的串扰，实现跨感觉模态的整合[13]；（iv）通过感觉和行为反馈的证据积累[14]、细胞内在生化变化[15]和持续神经元活动，偏倚与当前内部状态或上下文一致的行为。有趣的是，平行处理是这些机制中重复出现的回路基序，使回路能够相互作用和相互调节，以实现适应性行为输出和决策。在接下来的部分中，研究人员将讨论最近发现的如何在一系列上下文和内部状态中实现这些机制。

内部状态对感觉显著性的调节
近年来，对理解内部生理状态如何引发适应性反应的神经生物学基础的兴趣显著增加[16]。尽管已有尝试定义这些内部状态并追踪其因果起源，但缺乏一个统一的机制框架来解释它们如何在神经元上实例化、维持并转化为适应性行为。这部分是由于它们的多维性质，包括隐藏的、潜在的变量，这些变量在实验上难以客观表征和操控[1,17,18]。然而，专注于实验可诱导状态如饥饿、攻击和性动机的研究提供了关于内部状态如何调节回路动力学从而系统性地改变感知的基本见解[12]。最近的研究也开始提供关于这些内部产生的生理状态如何协调感觉-运动转换的调节效应的见解[10]。

果蝇已成为一种强大的、遗传上易处理的模型生物，具有完全图谱化的中枢神经系统（CNS），使其特别适合解析介导感觉处理（如嗅觉）状态依赖调节的神经元回路。苍蝇主要利用气味在饥饿时寻找食物，在性兴奋时寻找配偶，在竞争中参与攻击行为，并在检测到迫在眉睫的危险时逃跑。果蝇中的嗅觉回路已被充分图谱化，并在许多方面类似于哺乳动物的嗅觉回路[19]。气味检测始于触角上的嗅觉受体神经元（ORN），然后传递到触角叶（AL）中的肾小球。嗅觉信息随后由投射神经元（PN）传递到更高脑中心：蘑菇体（MB）和侧角（LH）。不同的内部状态从外周到更高脑中心的不同部位调节这些信号[8,9,20]。通过神经肽对化学感觉回路的类似状态依赖调节也在其他物种中被发现。例如，在秀丽隐杆线虫（C.elegans）中，胰岛素信号已被证明重新配置感觉处理[21]。除了局部调节外，食物剥夺通过改变平行神经回路之间的相对活动以及通过相互抑制反馈进一步改变行为选择。在果蝇幼虫中，饥饿通过支配MB和LH的单肾小球投射神经元（uPN）偏倚气味驱动的反应，介导吸引，同时通过谷氨酸能的挑剔的局部中间神经元（pLN）抑制多肾小球投射神经元（mPN）的反应，否则后者会介导厌恶行为。uPN通路中的选择性气味反应增强由单个血清素能CSD神经元促进[11]。De Tredern及其同事[22]研究了短暂营养剥夺对非进食行为的影响，也在幼虫中，并识别了两个相互连接的抑制性神经元，它们在对机械空气脉冲刺激的头部摆动（探索性）和弓背（保护性）反应之间充当切换开关。饥饿，连同感觉上下文，也重新配置味觉处理以促进摄食启动[23,24]。扩展早期发现，两项最近的研究发现，气味和机械感觉输入的同时呈现可以通过调节味觉受体神经元（GRN）诱导口器伸展[25,26]。另一项最近的研究现在图谱化了一条从GRN到口器运动神经元的明确定义的感觉-运动通路，通过二级味觉投射神经元（GPN），并显示饥饿选择性地放大GPN回路（G2N-1和Clavicle）中的特定节点，有效降低摄食启动的阈值。同时，苦味感知通路汇聚到前运动回路以抑制一个名为“Roundup”的神经元，从而创建了一个优雅的推-拉机制，其中饥饿放大食欲信号，同时保持厌恶信号在食物可能被污染和危险时占主导的能力（图1a）[10]。这种前运动抑制回路的存在也在哺乳动物的味觉回路中被报道，表明跨物种的保守策略[27]。

与代谢状态类似，交配状态已被报道通过胺能神经调节物调节感觉处理和食物偏好[28,29]。通过调节感觉神经元，交配过的雌性将它们的饮食偏好转向富含氨基酸的酵母[29,30]、盐[31]和多胺丰富的食物[32]。转向多胺偏好的行为变化，反过来，是通过多巴胺能输入到MB的β’1区（PAM-β’1）和相应的MBON-β’1对更高嗅觉处理进行的额外调节介导的，这表明由内部状态转变驱动的经验依赖的感觉可塑性[28]。

除了交配状态导致的饮食偏好变化外，求偶作为成功交配的前奏，代表了一种由生殖驱力和性兴奋引起的行为状态。作为求偶仪式的一部分，雄性追求接受性雌性，同时整合多种感觉模态——包括嗅觉信息素[33]、视觉反馈[34]、味觉线索[35]，同时执行精心设计的求偶仪式以吸引配偶[36,37]。在求偶过程中，性兴奋的雄性在存在其他雄性时可能转变为攻击状态，以在这种竞争环境中增强生殖成功[13]。这种性兴奋状态激活了性别二态性的P1神经元，作为求偶指挥中心，使雄性能够持续跟随并向雌性歌唱[36,38,39]。Sten等人[40]的一项最近研究显示，在主动追逐期间，P1神经元通过LC10a（小叶柱状）神经元增强视觉反馈增益，这些神经元选择性地响应苍蝇大小的移动物体。已显示P1神经元的光遗传学激活增加LC10a神经元中的钙反应；然而，这种增益控制的机制仍有待探索。在另一项有趣的研究中，Cazalé-Debat等人[41]显示，在求偶早期，视觉威胁门控P1的活动。随着求偶进展，威胁感知被一个多巴胺过滤器抑制，该过滤器减少对视觉威胁的反应性。因此，求偶和生殖状态提供了一个独特的窗口，了解内部状态转变如何门控、整合和优先处理感觉信息以驱动生殖决策的机制和神经回路。

上下文依赖的调节塑造行为适应性
内部状态不仅可以由内感受信号和稳态需求引起，还可以由外部线索和关联经验引起，以下统称为上下文。在远足中意外遇到野生动物可能引发恐惧状态，这种状态持续时间超过遭遇时间。这导致对熟悉地形的谨慎重新评估，即使多年后也是如此。这个例子说明了上下文经验如何引发持续的内部状态，从而改变感觉处理以在长时间尺度上重新配置行为策略[2,42]。这种调节可以通过不同的机制实施，例如通过多个下游交互回路、多模态整合或神经元活动和突触可塑性的持续变化。同样，这种外部威胁引发持续内部状态以重塑感觉知觉的现象在动物界普遍存在。在啮齿动物中，暴露于捕食者或同种入侵者会分别引发持续性的防御和攻击状态[43,44]。

在果蝇中，攻击状态可以由外部威胁引发，例如同种竞争期望资源和目标，以及视觉和嗅觉线索（综述于参考文献[45,46]）。在Schretter及其同事[12]的一项最近研究中，作者发现雌性果蝇在攻击状态期间处理视觉特征的三种不同回路机制，赋予行为灵活性。第一种机制涉及来自性别二态性aIPG神经元（编码攻击状态）和视觉投射LC神经元（LC10、LC9、LC11）的兴奋性输入汇聚到共享下游靶标，以整合特征如“看到了什么”和“动物此刻感觉如何”。第二种机制通过中间抑制性IB112和小叶中间神经元（Li22）的树突去抑制LC10s神经元，促进通过LC10神经元的视觉输入传递，这是攻击行为表达所必需的。第三种机制通过中间结节-结节A（TuTuA）神经元实现切换开关，控制当aIPG活跃时哪些下游视觉特征检测神经元（LC10a和LC10c）被募集（图1b）。Sten及其同事[13]的一项伴随研究显示了由两条平行神经回路协调的雄性间竞争如何塑造配偶选择。P1a神经元促进持续求偶，而PC1x神经元选择性地驱动攻击性翅膀拍动，以物理方式排斥竞争对手，同时引起声学干扰以干扰雌性的听觉感知，最终降低她对竞争雄性的接受性（图1b）。然而，这些平行回路如何相互作用以在主动求偶和攻击性竞争行为之间切换仍有待探索。时间上下文进一步改变行为决策，当与潜在配偶和竞争雄性的遭遇在时间上分离时；苍蝇在交配后通过P1下游的pCd神经元持续激活，对同种雄性表现出增加的攻击性。然而，pCd神经元的持续活动增强并延长了对雌性线索的求偶反应，表明持续的内部状态以上下文依赖的方式门控行为选择[46,47]。雄性的交配驱动力是求偶雌性并产生不同歌唱模式的基础。虽然歌唱产生回路已被充分图谱化，但潜在的内部状态由来自配偶的持续反馈塑造，并影响求偶歌的模式化。雌性信息素和视觉线索启动求偶歌的产生；然而，雌性的方向、距离和速度等许多其他线索塑造了雄性歌唱产生的模式，以最大化交配成功[17,48,49,50,51]。

在内部需求和外部线索产生的冲突场景中，大脑参与平行交互回路以评估适应性行为策略。例如，饥饿的苍蝇优先考虑食物而不是交配，并优先考虑威胁以利于生存[52,53,54]。在饱腹的雄性中，酪胺抑制促进摄食的神经元，同时激活P1神经元，从而有利于求偶而不是摄食[54]。类似地，饥饿通过序贯激活章鱼胺能和GABA能神经元以沉默pC1神经元，从而降低雌性的性接受性[55]。

总的来说，这些发现表明，感觉和社会上下文，包括竞争压力，通过促进平行神经回路之间的动态切换来影响感觉处理。整合外部感觉线索与内部信息是神经系统支持适应性行为和高级认知的核心策略。

行为反馈对感觉处理和认知的控制
行为决策反映了感觉处理、证据积累和动态行为反馈之间的耦合，这些反馈塑造了感觉刺激的感知并调节了证据整合的时间持续时间。考虑苍蝇对迫近捕食者刺激的逃逸反应[56]（在毫秒尺度上展开）与雌性苍蝇选择合适产卵位点（在承诺产卵之前可能需要数秒到数分钟）之间的差异[14,57,58]。两种行为都需要处理相关感觉线索，例如迫近刺激的速度和强度，以及在产卵过程中底物的味觉、质地和气味[59,60]。对比差异不仅在于感觉线索本身，还在于感觉证据如何积累和整合以达成决策，以及其潜在机制。

最近的研究表明，神经调节物在积累相关证据和过滤干扰中发挥关键作用。如上所述，Cazalé-Debat及其同事[41]证明，在求偶早期，雄性果蝇通过LC16对视觉威胁做出反应，LC16通过血清素能PMPD神经元抑制促进求偶的P1神经元。然而，如果雄性已通过求偶行为进展，由于PPM1/2多巴胺能神经元中的斜坡活动，它忽略视觉威胁。多巴胺能神经元通过LC16中的多巴胺D2样受体（Dop₂R）赋予所谓的“爱盲”，使其在求偶后期阶段对视觉威胁不敏感。重要的是，多巴胺的逐渐斜坡可能反映了求偶进展期间行为反馈的积累（图2a）。另一项平行研究由Gautham及其同事[15]进行，显示多巴胺信号创建了一个动态时间整合窗口，允许内部动机偏倚雄性果蝇的交配决策。作者识别了一组名为交配决策神经元（CDN）的腹神经节中间神经元，它们作为整合枢纽，其中多巴胺通过激活酶CaMKII在交配早期（约从交配开始后6分钟，精子转移前）限制时间整合窗口来调节决策。随着交配进展和多巴胺水平下降，CaMKII活性降低，从而通过扩展证据积累的时间窗口允许更长的信息保留。然而，CDN的多巴胺来源以及多巴胺如何激活CaMKII仍未知。除了交配，在长时间尺度上的证据整合已在其他目标导向行为中得到证明，其中动物必须整合信息以达到决策阈值。Vijayan等人[14]展示了由卵沉下降神经元（oviDN）实施的上升至阈值机制，该机制整合底物质量信号以指导产卵位点选择（图2b）。证据整合的一个关键特征是它能够产生持续超过感觉刺激的持续神经活动[61,62]。这种神经反应的暂时扩展在动物短暂接触目标导向线索时特别有用。Kathman及其同事[63]证明，在嗅觉导航过程中，反复暴露于短暂气味脉冲在中央复合体（苍蝇大脑中的导航中心）的神经元群体中诱导了持续的活动隆起。这种持续的活动隆起对于在气味丢失后维持朝向目标的导航方向是必需的。

在可能的行为输出中，步行和飞行是苍蝇主要使用的，并在感觉处理的背景下得到了相当充分的研究。运动状态已被证明调节视觉处理[64,65,66]。然而，关于步行和飞行如何调节感觉处理的证据仍然有限，尽管这些行为构成了苍蝇在自然环境中追踪复杂气味羽流时所采用的主要导航策略。最近的全脑成像方法已开始解决这一差距：Aimon等人证明，自发和强迫步行都引发了全局脑活动[6]。使用类似的方法，Brezovec等人显示，跨越整个大脑的相关神经活动簇选择性地调谐到平移和旋转速度成分，形成映射到行为操作的不同地形表示[67]。在嗅觉系统内，支配蘑菇体、侧角和上外侧前脑的多巴胺能神经元受步行调节[68,69]。然而，仍有待确定不同行为如何影响气味处理以及随后的气味感知转化。Amin等人[5]的一项最近研究显示，通过光遗传学激活月亮行走下降神经元（MDN1）诱导后退运动，强化了主要位于蘑菇体γ1、γ2和γ3区室中的多巴胺惩罚信号，导致形成厌恶嗅觉记忆（图2c）。值得注意的是，当面临威胁或障碍时，苍蝇可以从探索性步行切换到刻板的后退行走[70]。使用功能成像，作者做出了一个显著的观察：当运动受限时，MDN的光遗传学激活未能引起厌恶多巴胺能神经元的反应，暗示了执行行为在强化多巴胺教学信号中的作用。该研究提出，这种回避诱导的惩罚反馈维持了学习到的回避，减少了遭遇潜在致命惩罚的风险。

总的来说，这些发现表明，行为反馈通过多种机制动态塑造感觉处理和适应性行为，包括生化编码、斜坡神经反应、持续神经活动以及参与选择性神经调节回路。这种架构构成一个高度可调的闭环系统，有效权衡、整合和转化相关感觉信息为适应不同生态背景的决策。

展望
虽然研究人员希望本综述中讨论的发现扩展了关于内部状态、外部上下文和行为如何动态塑造感觉处理、行为和认知的视角，但仍有几个基本问题悬而未决。例如，内部状态是否可以作为神经网络动力学的自主特征出现和持续存在，可以与外部任务