引言
包括人类在内的许多脊椎动物都依赖视觉这一主要感官系统，它有助于实现觅食、避开猎物、选择配偶以及在复杂环境中导航等行为。视觉功能始于眼睛的神经视网膜，该区域由多层神经元组成，神经元之间则通过突触相连（图1A）。由于神经视网膜起源于神经管，因此它被视为中枢神经系统的一部分。在神经视网膜中，有一些专门负责检测光线的神经元，还有其他神经元构成电路，用于执行边缘检测、运动检测和颜色处理等功能（Dowling, 1987）。
脊椎动物的视网膜是分层结构，不同类型的细胞及突触在径向方向上有固定的分布位置（Masland, 2001; Stenkamp, 2007）（图1A）。感光细胞（即视杆细胞和视锥细胞）位于最外层，与视网膜色素上皮组织相邻；它们的细胞体构成外核层，而其突触末端则位于外丛状层。感光细胞与外丛状层内的水平细胞和双极神经元形成突触连接。双极神经元的细胞体位于内核层，此外还有一些无长突细胞的细胞体也位于此处。双极神经元与内丛状层中的无长突细胞和视网膜节细胞形成突触连接。而一群“位置异常”的无长突细胞和视网膜节细胞则存在于神经节细胞层。视网膜节细胞的轴突在神经纤维层中排列成束，最终汇聚到视神经头，从那里离开眼睛并延伸至大脑中的相应部位。胶质细胞在视网膜的整个厚度范围内分布，其足部形成了1）将神经纤维层与玻璃体分隔开的内界膜，以及2）将感光细胞核与视网膜的内段和外段分开的外界膜。胶质细胞的细胞体位于内核层。小胶质细胞则是视网膜内的免疫细胞，它们在调节炎症反应、吞噬死亡或濒死的细胞及碎片以及进行突触修剪等方面起着重要作用（Li et al., 2019; Murenu et al., 2022）。
由于疾病、遗传性或与年龄相关的疾病，或是外伤等原因，视网膜神经元及其相关电路在任何层面受到损害，都可能导致人类出现永久性的、且通常会逐渐加重的视觉功能障碍。虽然目前已经有针对某些疾病的治疗方法出现，且有些方法是针对个别病例制定的，但视觉科学界的目标仍是开发出更广泛适用的疗法，用以替代那些因损伤而受损的神经元及相关电路（Burns and Stevens, 2018; Gao et al., 2021; Lahne et al., 2020b; Lenkowski and Raymond, 2014; Wan and Goldman, 2016; Ward et al., 2025）。
功能性替代疗法的方案包括植入假体组件（Ayton et al., 2020）、移植用胚胎干细胞、诱导多能干细胞或其他来源在实验室中培育出的视网膜组织（Bellingrath et al., 2024; Song and Bharti, 2016），或者刺激人类视网膜内的内源性干细胞使其产生再生反应（Pavlou and Reh, 2023）。本文主要探讨的就是这种再生疗法。不过，每种疗法都面临着许多相同的挑战。首先，脊椎动物的视网膜并非单纯的光检测器或分析器，而是一个复杂的处理系统，它拥有复杂的电路，在信息传送到大脑之前就已经完成了大量的信息处理工作。其次，哺乳动物视网膜在受到损伤时可能会引发胶质细胞和免疫细胞的反应，这些反应会加重原有的损伤，并阻碍新组件或治疗性组件的整合（Nagashima and Hitchcock, 2021）。最后，受损视网膜的神经元会经历重塑过程，这一过程中突触结构以及神经元本身都会发生位置变化（D'Orazi et al., 2014; Dagnelie, 2012; Rumford et al., 2026）。因此，无论采用哪种疗法，都需要解决将治疗性组件整合到现有电路中，或是在移植材料中建立功能性电路的问题。
通过促使现有的视网膜细胞具备干细胞特性或新的功能特征，从而替代丢失的神经元，这种再生疗法在哺乳动物模型中已经取得了令人瞩目的进展（Angueyra and Kindt, 2018; Pavlou and Reh, 2023）。这些疗法背后的理论基础，很大程度上得益于过去30到50年间利用真骨鱼类模型，尤其是斑马鱼所取得的研究成果——在斑马鱼中，视网膜在神经元受损后会自然发生再生现象（Blackshaw et al., 2024; Lahne et al., 2020b）。在鱼类模型上的基础研究使得人们发现，视网膜中主要的神经胶质细胞类型——穆勒胶质细胞具有类似干细胞的特性。穆勒胶质细胞会缓慢且持续地生成一种过渡增殖细胞系，这类细胞系能够产生新的视杆细胞；在遇到损伤时，它们还能更快地产生后代，进而替代多种类型的视网膜神经元（Bernardos et al., 2007; Fausett and Goldman, 2006; Lahne et al., 2020b; Nagashima et al., 2013; Otteson et al., 2001; Stenkamp, 2007, 2011; Thummel et al., 2008; Wu et al., 2001; Yurco and Cameron, 2005）。这些研究结果，再加上关于雏鸟视网膜受损后反应的研究成果（Fischer and Reh, 2001），引发了人们对于那些能够使穆勒胶质细胞“重新编程”从而在再生过程中发挥关键作用的内部和外部机制的浓厚兴趣（图1B）。穆勒胶质细胞也存在于哺乳动物的视网膜中，但奇怪的是，它们在受到损伤时会发生细胞变化，即出现胶质增生现象，表现为细胞肥大以及中间丝蛋白的表达增加，最终可能会形成胶质疤痕（Bringmann et al., 2009）。在斑马鱼身上进行的二十多年深入研究揭示了受损视网膜中的一些因素：这些因素能够1）促使穆勒胶质细胞重新进入细胞周期，通过不对称分裂产生多能祖细胞；2）促进祖细胞的增殖以及新神经元的生成；3）调控这一过程中的细胞移动与动态变化；4）促进或调节再生神经元的分化；5）参与整个过程中的炎症反应。有关这些因素及其具体功能的详细介绍，可参考几篇优秀的综述文章（Blackshaw et al., 2024; Goldman, 2014; Hyde and Reh, 2014; Lahne et al., 2020b; Wan and Goldman, 2016）。其中一些因素已经在小鼠模型中得到了实验验证，它们确实具有在视网膜受损后促进神经元生成的作用（Todd and Reh, 2022），这一发现让人们有望 soon将这些方法应用于人类受损的视网膜，从而恢复或改善患者的视力（Hyde and Reh, 2014; Todd and Reh, 2022）。
要想让用于治疗人类视网膜疾病的再生疗法取得成功，不仅需要在适当的视网膜层中生成足够数量、具有合适功能特性的新型神经元，还要确保这些神经元在视网膜内外都能形成正确的突触连接（Becker and Wright, 2021; Sieving, 2012）。为了解决这些难题，再次参考斑马鱼模型以及其他真骨鱼类模型所提供的基础信息是非常有用的。本文的其余部分将重点介绍目前关于再生鱼类视网膜的结构和功能的研究成果：再生鱼类视网膜的质量如何？具体来说，它的结构是否准确？是否形成了功能正常的突触？再生的神经元是否已经完全分化并且具备功能？更广泛地说，这些作为视网膜再生研究模型的物种，是否真的能够成功恢复视力？基于斑马鱼模型所开展的研究，我们还可能面临哪些障碍，又该如何克服它们？
Deborah L. Stenkamp
