阿尔茨海默病预防倡议常染色体显性阿尔茨海默病哥伦比亚试验中未受损PSEN1 E280A突变携带者和非携带者的基线与安慰剂相关影像、脑脊液、血浆生物标志物及认知发现

《eBioMedicine》：Baseline and placebo-related imaging, cerebrospinal fluid, plasma biomarker, and cognitive findings in unimpaired PSEN1 E280A mutation carriers and non-carriers in the Alzheimer’s Prevention Initiative Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease Colombia Trial

　　

阿尔茨海默病预防倡议（API）常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）哥伦比亚试验评估了crenezumab（一种抗寡聚体和单体淀粉样蛋白-β（Aβ）单克隆抗体）对来自全球最大ADAD家族且无认知障碍的30至60岁PSEN1 E280A突变携带者的生物学、认知和临床影响，未发现对阿尔茨海默病进展有显著治疗效果。本文描述了该项随机预防试验中突变携带者和非携带者组的基线生物标志物、认知、临床测量值以及与安慰剂相关的纵向变化。在5至8年间，使用淀粉样蛋白和氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像、血浆以及可选的tau PET和脑脊液（CSF）生物标志物、认知和临床测量值，对crenezumab和安慰剂治疗的突变携带者以及安慰剂治疗的非携带者进行了评估。在252名家族成员中，94%完成了试验。55%的携带者有基线PET证据显示存在大量Aβ斑块。32.9%和6.8%的淀粉样蛋白PET阳性和PET阴性携带者，36.5%、13.2%和0%的pTau217阳性、中等和阴性携带者，在未来5年内出现认知障碍，且非携带者中未出现认知障碍。携带者和非携带者在多项基线和纵向Aβ、tau、神经退行性变和炎症生物标志物测量上存在差异，但在CSF寡聚体Aβ测量上没有差异。尽管缺乏显著的治疗效果，但这些发现和试验本身继续为临床前ADAD的病程研究提供依据，推动阿尔茨海默病预防研究的发展，并为进一步的研究提供共享数据和样本资源。

研究背景与目的：阿尔茨海默病（AD）是老年人群认知障碍的最常见原因。在常染色体显性AD（ADAD）中，PSEN1、PSEN2或淀粉样前体蛋白（APP）突变导致淀粉样蛋白-β（Aβ）42肽过度产生，使突变携带者在较年轻时即出现AD的生物学及临床特征。尽管清除Aβ斑块的抗体已被证明能延缓认知障碍患者的临床衰退，但若在认知障碍发生前的临床前阶段引入这些改善疾病的疗法，可能会带来更大的益处。目前存在的问题是，如何在疾病临床前阶段有效评估潜在的预防性疗法。为了加速评估存在AD生物学风险但无认知障碍人群的AD改善药物，研究人员在哥伦比亚开展了API ADAD试验。该研究旨在介绍预防试验的背景，并描述基线和安慰剂相关的生物标志物、认知及临床发现，同时评估未受损突变携带者进展为轻度认知障碍（MCI）或痴呆的风险。研究人员验证了抗Aβ单克隆抗体crenezumab的效果，发现其未显著延缓疾病进展，但证实了开展此类预防试验的可行性，并提供了宝贵的数据资源。本研究发表在《eBioMededicine》上，对于推动AD预防研究、理解临床前ADAD的病理生理过程以及指导未来预防试验的设计具有重要科学意义。

关键技术方法：样本队列来源于哥伦比亚安提奥基亚省全球最大的已知ADAD家族成员（PSEN1 E280A突变携带者和非携带者）。研究采用了随机、双盲、安慰剂对照的预防试验设计，通过淀粉样蛋白PET、氟脱氧葡萄糖（FDG）PET、体积磁共振成像（vMRI）以及血浆和脑脊液（CSF）样本分析，对Aβ、tau、神经退行性变（N）、神经炎症（I）和寡聚体（O）等生物标志物进行纵向检测。关键技术包括使用罗氏全自动二代免疫分析法检测血浆pTau217，运用单分子计数技术的SMCxPRO平台进行CSF寡聚体Aβ（oAβ）检测，以及利用Kaplan–Meier生存曲线评估临床进展概率。

研究结果：
受试者基线特征与生物标志物差异：共有252名家族成员参与试验。基线数据表明，突变携带者平均年龄为36.8岁，比非携带者显著年轻。在调整年龄后，携带者在基线时期的淀粉样蛋白PET（Aβ斑块）、CSF的pTau181、tTau、NfL、神经颗粒蛋白、GFAP和α-突触核蛋白浓度，以及血浆中的Aβ42、pTau217、pTau181、NfL和GFAP等生物标志物水平上与非携带者存在显著差异，证实了携带者在临床前阶段已经表现出广泛的Aβ斑块沉积、tau病理、神经退行性变和神经炎症的证据。

二代pTau217检测性能：研究发现罗氏第二代血浆pTau217检测在区分淀粉样蛋白PET阳性和阴性的PSEN1 E280A突变携带者时表现出中等偏高的判别准确度，曲线下面积（AUC）为0.78。然而，在携带ADAD突变的年轻人群中，该检测不如在无已知突变的认知未受损老年人中的准确度高（后者AUC可达0.94），这可能是因为在小脑参考区域Aβ累积等原因限制了淀粉样蛋白PET作为“金标准”的准确性。

生物标志物的预测价值：将携带者按基线淀粉样蛋白PET或血浆pTau217水平进行分类，研究发现这些基线测量值在预测后续进展为MCI或痴呆方面具有高度预测价值。在未来5年内，淀粉样蛋白PET阳性和阴性携带者进展为认知障碍的概率分别为32.9%和6.8%。pTau217阳性、中等和阴性携带者的进展概率分别为36.5%、13.2%和0%。所有非携带者在此期间均未出现认知障碍。

纵向变化轨迹与样本量估算：通过纵向轨迹分析，安慰剂治疗的淀粉样蛋白PET阳性携带者在淀粉样蛋白和tau PET测量中表现出最陡峭的平均增幅，并在FDG PET和vMRI脑容量测量中表现出最快的下降。基于这些临床和生物标志物变化率，研究人员估计，在未来的二级预防试验中，若要检测认知障碍发生减少50%的效应，每组约需要90名淀粉样蛋白PET阳性的携带者；在一项以淀粉样蛋白PET转阳为主要终点的60个月一级预防试验中，检测进展减少75%的效应仅需每组约33名淀粉样蛋白PET阴性携带者。

总结讨论：本研究详细汇报了API ADAD哥伦比亚试验中无症状PSEN1 E280A突变携带者与非携带者的基线和安慰剂相关的纵向生物标志物及认知发现。研究结论表明，尽管crenezumab未能显示出显著的治疗效果，但该试验揭示了临床前ADAD的生物学变化轨迹。突变携带者在症状出现前的较年轻阶段即表现出多维度病理生理学改变。血浆pTau217和淀粉样蛋白PET不仅是区分病理状态的可靠指标，也能有效预测短期内进展为MCI或痴呆的风险。此外，本研究为未来的ADAD预防和治疗试验提供了关键的样本量估算依据和数据共享范式。通过评估这些生物标志物和认知数据，研究证明了在进行靶向Aβ路径的早期治疗中，淀粉样蛋白阴性和阳性人群的分层对于试验设计至关重要。这项研究成果为进一步研究和攻克阿尔茨海默病的预防疗法奠定了坚实基础。