《eBioMedicine》：Association between GDF-15 and sarcopenia progression in older adults: results from a population-based study
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背景：生长分化因子-15（Growth differentiation factor-15, GDF-15）是一种应激诱导的细胞因子，已被认为参与肌肉退行性变相关通路，但其与肌少症（sarcopenia）的关联研究结果尚存异质性。本研究旨在探讨社区居住老年人血
背景：生长分化因子-15（Growth differentiation factor-15, GDF-15）是一种应激诱导的细胞因子，已被认为参与肌肉退行性变相关通路，但其与肌少症（sarcopenia）的关联研究结果尚存异质性。本研究旨在探讨社区居住老年人血清GDF-15水平与肌少症进展之间的关联。方法：研究纳入来自瑞典国家老龄与照护研究（Swedish National Study on Aging and Care in Kungsholmen, SNAC-K）的2347名个体（平均年龄72.3岁[标准差SD 10.4]；61.6%为女性）。肌少症状态（无、可能、确诊肌少症）依据改良版欧洲老年人肌少症工作组2（European Working Group on Sarcopenia in Older People 2, EWGSOP2）标准定义。通过潜类别分析（latent class analysis）识别12年纵向肌少症轨迹。GDF-15在基线采集的血清样本中测定。采用Logistic回归评估GDF-15与肌少症进展的关联。结果：识别出两种肌少症轨迹：约70岁左右的早期进展模式和约80岁左右的晚期进展模式。轨迹间基线肌少症患病率存在差异（p < 0.001），且早期轨迹组的GDF-15水平更高（1.00 ng/mL vs. 0.86 ng/mL, p < 0.001）。在调整的多项Logistic模型中，较高的GDF-15与更高的可能肌少症（调整优势比aOR = 1.6；95%置信区间CI：1.2–2.0）和确诊肌少症（aOR = 1.9；95% CI：1.3–2.6）风险相关。GDF-15水平也与归属于早期进展轨迹的风险增加相关（aOR = 1.5；95% CI：1.2–1.9），且该关联由最高五分位数驱动。解读：GDF-15反映了与肌肉退行性变相关的生物学过程，可在社区老年人肌少症既定评估指标之外提供补充信息。
该研究发表于《eBioMedicine》。研究背景方面，肌少症（sarcopenia）是一种与年龄相关的疾病，其中期征象早在中年即可出现并在生命后期加速发展，社区老年人患病率为10%至40%，会显著增加跌倒、骨折、残疾及生活质量丧失等不良结局风险。依据欧洲老年人肌少症工作组2（European Working Group on Sarcopenia in Older People 2, EWGSOP2）标准，肌少症在检出肌肉力量下降时为可能肌少症，附加低肌肉数量或质量证据可确诊，若同时存在身体表现受损则为严重肌少症。其发生受营养、体力活动及心血管病、糖尿病等慢性病影响，细胞层面的炎症、氧化应激和激素变化也参与其中。生长分化因子-15（Growth differentiation factor-15, GDF-15）属于转化生长因子-β超家族的应激标志物，常被称为线粒体因子（mitokine），在肌少症及癌症、慢性肾病、心血管代谢病等衰老相关疾病中升高，主要作为应激反应“信使”反映线粒体功能障碍，慢性升高可能介导肌肉退行性变信号通路；年龄相关线粒体功能受损致活性氧积累引发氧化应激和组织损伤，激活线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein responses, UPRmt）从而增加GDF-15转录和分泌，成为反映骨骼肌线粒体损伤的系统性信号。目前现有研究多为横断面且异质性大，纵向研究稀缺且关联不一致，不同研究人群、设置、随访时长和肌少症定义导致结果差异，亟需在衰老人群中进一步探究GDF-15与肌少症发生发展的关系。因此研究人员旨在探索社区老年人基线血清GDF-15水平与长期肌少症轨迹的关联。研究人员通过对瑞典国家老龄与照护研究（Swedish National Study on Aging and Care in Kungsholmen, SNAC-K）队列进行12年随访分析，发现基线GDF-15水平越高，基线肌少症严重程度越高，且越可能归属约70岁开始的早期肌少症进展轨迹，关联在调整生活方式和临床因素后依然显著，表明GDF-15可反映肌肉退变的炎症与代谢过程，为社区老年人肌少症评估提供既有肌肉表现指标之外的补充生物学信息，对早期识别和长期监测具潜在价值。
为开展研究，研究人员主要使用的关键技术方法包括：基于瑞典国家老龄与照护研究（SNAC-K）队列的2347名社区≥60岁老年人基线及随访数据；依据改良版欧洲老年人肌少症工作组2（EWGSOP2）标准通过握力、椅立测试、小腿围和步速评估肌少症状态并分类；采用潜类别分析（latent class analysis）识别12年纵向肌少症轨迹；通过磁性Luminex检测定量血清GDF-15；运用多项Logistic回归和调整Logistic回归分析GDF-15与肌少症状态及早期进展轨迹的关联，并调整年龄、性别、教育、生活方式及慢性病等混杂因素，同时进行敏感性分析验证稳健性。
研究结果部分保留小标题并说明如下。
Summary（摘要）已在前述翻译中呈现，核心为识别两种肌少症轨迹，早期轨迹GDF-15更高，较高GDF-15与可能及确诊肌少症风险增加相关，亦与早期进展轨迹归属风险增加相关，GDF-15可补充肌少症评估信息。
Research in context（研究背景上下文）指出GDF-15是新兴衰老生物标志物，反映线粒体功能障碍、系统性炎症和细胞衰老，与身体衰退相关并可能参与肌少症发病机制；既往系统综述报道循环GDF-15与老年肌少表型呈小至中度关联，但证据多为横断面；本研究在社区老年人中显示基线血清GDF-15与肌少症严重程度及纵向进展独立相关；现有证据支持GDF-15连接肌肉退变的炎症与代谢过程，可在肌少症评估中与其他肌肉表现指标互补。
Introduction（引言）阐述肌少症定义、流行病学、不良结局、EWGSOP2分类、危险因素及细胞分子机制，详述GDF-15的生物学背景、作为线粒体应激信号在肌肉衰老中的作用及现有研究异质性与局限性，明确本研究目标是探索基线GDF-15与社区老年人长期肌少症轨迹的关联。
Methods（方法）中，Study population（研究人群）为SNAC-K队列基线3363人中排除痴呆、帕金森、多发性硬化、机构化、无GDB-15测量及肌少症数据不全者后最终2347人，队列具人群代表性并获伦理批准及知情同意；Data collection（数据收集）通过结构化访谈、临床检查和实验室检测在基线和随访进行；Sarcopenia（肌少症）按改良EWGSOP2用握力或椅立测试评肌力、小腿围评肌肉量、步速评身体表现，分非肌少、可能肌少、确诊肌少（合并原确诊与严重）；GDF-15 measurement（GDF-15测定）为基线静脉血离心存-80°C，用定制磁性Luminex检测在FlexMap 3D平台定量；Covariates（协变量）包括社会人口学、生活方式及依据国际疾病分类第十版（International Classification of Diseases, 10th revision, ICD-10）编码的慢性病；Statistical analysis（统计分析）用t检验、Kruskal–Wallis检验、卡方等比较特征，用增长混合模型（growth mixture models, GMMs）基于贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion, BIC）和Lo-Mendell-Rubin（LMR）检验确定肌少症潜类别轨迹，用多项Logistic回归和Logistic回归分析GDF-15与肌少症类别及早期轨迹的关联并调整协变量，用交互项评估性别年龄效应修饰，排除特定基线病进行敏感性分析，按STROBE指南报告。
Results（结果）显示参与者平均72.3岁（SD 10.4），38.4%男性，基线23.1%可能肌少、6.7%确诊肌少；GDF-15随年龄稳步升高且男性高于女性，随肌少症严重程度递增；GMM识别两轨迹：早期进展约70岁加速（51.9%）和晚期进展约80岁开始（48.1%），早期组更年长、女性多、教育低、独居、不活动、功能依赖、慢病多、用药多、基线肌少更重、GDF-15更高（1.00 vs. 0.86 ng/mL, p < 0.001）；多项Logistic回归基线模型GDF-15每增1单位，可能肌少OR=1.7（95% CI 1.3–2.1）、确诊OR=2.2（1.6–2.9），全调整模型分别为1.6（1.2–2.0）和1.9（1.3–2.6）；Logistic回归连续GDF-15与早期轨迹基线OR=1.7（1.4–2.1）、全调整1.5（1.2–1.9），五分位仅第4、5五分位显著升高风险；GDF-15与性别年龄无交互；排除癌症、脑血管病等敏感性分析与主分析一致，排除肌骨病则关联减弱，排除随访神经病变更一致。
Discussion（讨论）总结研究发现基线血清GDF-15与老年人肌少症严重程度及进展速率相关，确诊肌少者更高且高水平者更易早期进展，调整后仍显著；GDF-15上调反映肌纤维质量受损的应激通路及线粒体功能障碍相关分解代谢信号，自噬（autophagy）双重角色下慢性GDF-15可能经caspase-3和自噬-溶酶体途径过度激活加速蛋白降解和II型肌纤维萎缩；既往横断面有高GDF-15关联但短期纵向无，本研究12年随访揭示其与早期进展关联，差异源于设计、人群、随访和诊断标准，肌少症初期进展慢需长期随访；GDF-15具毒物兴奋效应（hormetic dual role），适度水平护急性应激，慢性过表达致适应不良炎症和肌肉消耗，仅最高五分位关联早期轨迹与此一致；GDF-15/GFRAL轴或为干预肌肉丢失策略，癌恶液质中中和抗体试验有前景但肌少症中待确立；局限包括SNAC-K为斯德哥尔摩城市较健康高教育人群限制外推、排除多例高龄多病高GDF-15者可能低估关联、小腿围估肌肉量不如双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）精确、无重复GDF-15测动态关联；结论为较高GDF-15与更严重基线肌少症及加速进展相关，反映炎症代谢通路可为肌少症评估补充信息，需更长随访纵向研究明确其在早期识别和进展中的作用并探索临床截值及跨人群适用性，未来可探GDF-15/GFRAL轴在恶液质和肌少症的治疗潜力。
讨论部分总结及研究结论翻译如下：研究人员讨论指出GDF-15在肌纤维质量受损和线粒体功能障碍背景下可能从保护性急性应激信号转变为驱动肌肉退变的慢性介质，其仅在高五分位时与早期肌少症轨迹相关符合毒物兴奋双重角色假说；本研究通过12年长期随访弥补了既往短期纵向阴性结果的不足，证实GDF-15可预测肌少症长期进展速度；研究存在人群代表性、排除偏倚、肌肉量评估方法和单次测量等局限但未影响核心发现；未来需在多元人群和长期随访中确立GDF-15的临床截值与补充评估价值，并探索GDF-15/GFRAL轴的治疗前景。研究结论部分原文翻译为：综上所述，较高的GDF-15水平与更严重的基线肌少症状态及随时间加速的进展相关。这些发现与先前将GDF-15与老年人肌肉退变相关过程联系的证据一致。通过反映炎症和代谢通路，GDF-15可在社区老年人肌少症评估中，与既定的肌肉表现测量指标一起提供补充的生物学信息。需要进一步开展具有延长随访期的纵向研究，以更好地阐明GDF-15在老年人肌少症早期识别和进展中的作用。此类研究还应解决建立GDF-15临床有意义截断值所涉及的实质性挑战，包括生物学变异性、人群异质性和合并症的影响。在此背景下，未来研究应探索GDF-15作为多维肌少症评估框架中补充生物标志物的潜力，并评估我们的发现在不同环境和族群中的适用性。此外，GDF-15/GFRAL轴可能仍是未来在恶液质和肌少症中进行治疗研究的关注点。
