《ESMO Open》：Next-generation precision oncology in microsatellite stable colorectal cancer: integrated targeting beyond RAS and RAF
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随着分子亚型的鉴定，结直肠癌（CRC）的治疗格局不断演变，包括错配修复缺陷/微卫星不稳定高、POLE突变、RAS/BRAF改变和人表皮生长因子受体2（HER2）扩增，这使得精准治疗和免疫检查点抑制剂用于特定人群成为可能。然而，由于肿瘤异质性、适应性耐药和免疫抑
随着分子亚型的鉴定，结直肠癌（CRC）的治疗格局不断演变，包括错配修复缺陷/微卫星不稳定高、POLE突变、RAS/BRAF改变和人表皮生长因子受体2（HER2）扩增，这使得精准治疗和免疫检查点抑制剂用于特定人群成为可能。然而，由于肿瘤异质性、适应性耐药和免疫抑制性肿瘤微环境（TME），大多数微卫星稳定（MSS）肿瘤仍然具有耐药性。分子分析、空间生物学和免疫表征方面的进展揭示了经典信号通路之外的脆弱性，促进了新策略的发展，如抗体偶联药物（ADCs）、双特异性抗体、DNA损伤反应（DDR）靶向、TME导向疗法、细胞疗法和表观遗传调控。针对HER2的ADCs，特别是trastuzumab deruxtecan，在HER2阳性的转移性CRC中显示出具有临床意义的有效性，为基于ADC的治疗提供了概念验证。正在研究的其他靶点包括CEACAM5、LGR5、EGFR、HER3、MET、B7-H3和CDH17。双特异性抗体和共刺激激动剂正在开发中，以克服抗原异质性和通路冗余，其中EGFR–MET双特异性抗体amivantamab显示出初步的临床疗效。此外，下一代免疫检查点抑制剂和多靶点联合疗法旨在恢复MSS肿瘤中的T细胞反应。靶向CEA和GUCY2C的早期嵌合抗原受体T细胞研究证明了其可行性和可控的毒性，尽管肿瘤内在和TME屏障依然存在。新兴策略越来越关注调节TME以增强免疫浸润和效应因子功能，靶向CCR8、TGF-β、腺苷、CSF1R、CXCR1/2、STING和CD47。DDR和表观遗传疗法提供了使耐药肿瘤敏感化的额外机会。综合的多维生物标志物方法以及人工智能驱动的对肿瘤和TME特征的解读，有望指导个性化治疗、预测耐药性，并扩大靶向和免疫干预在CRC中的获益。
引言中提到，结直肠癌（CRC）的治疗格局已经通过一系列重塑临床实践的分子发现而演变。除了识别导致微卫星不稳定（MSI）的错配修复缺陷外，POLE外切核酸酶结构域突变和高肿瘤突变负荷（TMB）的发现，扩大了免疫检查点抑制剂在具有免疫原性肿瘤亚群中的应用。基于RAS、BRAF和HER2状态的分层使得靶向治疗取得了显著的临床效益。然而，在整个疾病过程中仍存在大量未满足的需求，细胞毒性化疗结合抗血管内皮生长因子（VEGF）或表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物仍是治疗的中坚力量。研究人员总结了肿瘤表现出多条信号通路同时激活、明显的肿瘤内异质性以及由与肿瘤微环境（TME）相互作用塑造的动态适应耐药性等特征，突显了超越RAS和RAF精准靶向治疗的迫切性。
在抗体偶联药物部分，ADCs提供了一种将癌细胞表面抗原/受体表达转化为有效且选择性药物递送的潜在方法。在CRC中，抗原的选择对于治疗指数至关重要。早期临床研究中，HER2导向的抗体组合在MOUNTAINEER研究中确立了HER2作为转移性CRC（mCRC）的可操作靶点。以此为基础，trastuzumab deruxtecan在DESTINY-CRC01和02研究中，在既往接受过治疗的HER2阳性mCRC中显示出实质性且持久的活性，包括RAS突变疾病和既往接受过抗HER2治疗暴露的患者。CEACAM5在70%-95%的CRC中表达，代表了另一个有前景的ADC靶点。抗CEACAM5的ADC药物precemtabart tocentecan在I期研究中展示了临床活性。尽管TROP2导向的ADCs（如sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan）在CRC中至今显示出的活性有限。ADC在CRC中的疗效仍然受到特定的毒性如骨髓抑制、间质性肺病（在deruxtecan为基础的ADC中发生率约10%-12%）和多因素耐药机制的限制。耐药机制包括靶点生物学动态改变、内化和溶酶体加工受损、药物外排转运蛋白调节、TOP1改变或补偿性DNA损伤修复通路的激活等。通过循环肿瘤DNA（ctDNA）重新评估靶点表达并采用联合 strategies 是应对耐药的合理方法。
在双特异性抗体部分，为了增强选择性和解决生物学异质性，抗体工程已扩展到肿瘤靶向的多特异性平台。Navicixizumab和CTX-009能同时抑制VEGF介导的血管生成和DLL4/NOTCH信号，表现出早期活性迹象。EGFR导向的多特异性策略中，amivantamab（一种EGFR–MET双特异性抗体）在OrigAMI-1试验中，针对左侧、抗EGFR初治的难治性RAS/BRAF野生型mCRC显示出最大获益。Petosemtamab靶向EGFR和LGR5，具有阻断EGFR配体、介导内化降解和增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性/吞噬作用三种机制。此外，靶向TRAILR2和CDH17的BI 905711旨在克服早期TRAILR2靶向药物的肝毒性。抗体的耐药机制与抗原异质性、内化受损或适应性通路重连有关。双特异性抗体还能将免疫激活直接与肿瘤识别联系起来，如靶向肿瘤细胞CEA和T细胞CD3的cibisatamab，旨在促进T细胞招募和激活，其与atezolizumab联合表现出疗效信号。其他还包括双重检查点抗体如volrustomig（PD-1 × CTLA-4）或将免疫调节与中和可溶性TME因子如VEGF结合的疗法。
在抗血管生成治疗部分，通过抑制VEGF通路，其依然是mCRC治疗的基础组成部分。在疾病进展后继续抑制VEGF通路得到了支持，特别是在SUNLIGHT试验中，trifluridine–tipiracil联合bevacizumab相比单药显著改善了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。口服VEGFR靶向药物regorafenib和fruquintinib也提供了生存益处。尽管VEGF阻断具有免疫调节活性，但早期将PD-1阻断与抗VEGF抗体或多激酶抑制剂联合的方案大多是阴性的，而STELLAR-303研究显示zanzalintinib联合atezolizumab改善了OS，支持了血管生成导向免疫调节的新兴趣。
关于DNA修复靶点，证据表明许多CRC表现出由致癌信号（KRAS、MYC扩增）、细胞周期控制缺陷（TP53突变）驱动的慢性复制压力，迫使肿瘤细胞高度依赖DNA损伤反应（DDR）激酶。抑制剩余的DDR会在具有高复制压力或缺陷G1检查点的肿瘤中诱导选择性致死。ATR抑制剂主要与拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂联合以利用机制协同。Alnodesertib联合低剂量伊立替康获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格。WEE1激酶抑制剂在TP53突变的肿瘤中造成合成致死，FOCUS4-C研究显示adavosertib在RAS/TP53突变的mCRC中显著改善了PFS。DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）是修复DNA双链断裂的关键，但其抑制剂peposertib联合放化疗的试验结果令人失望。转录特征的复制压力可能为患者筛选提供可扩展的方法。
在“超越MSI-H的免疫治疗”部分，由于TME特征，微卫星稳定（MSS）的mCRC对免疫检查点抑制剂（ICI） largely 耐药。MSS CRC的新抗原负荷通常较低，并表现出免疫排斥表型，且微环境常由髓系细胞主导。为克服耐药，研究人员开发了新一代ICI如利用片段结晶区（Fc）增强的CTLA-4抗体botensilimab，通过条件激活技术（如掩蔽型抗体ADG126和vilastobart）以在TME中优先激活。双重检查点阻断策略包括将PD-1抑制与LAG-3（如favezelimab联合pembrolizumab）、TIGIT或TIM-3结合。多种联合策略如免疫引导的放疗或替莫唑胺诱导的“肿瘤突变引物”也被探索。靶向通路重塑TME的联合疗法中，尽管抗VEGF或MEK抑制剂联合ICI的随机试验结果有限，但EGFR抑制剂如cetuximab因可招募免疫效应因子，其与avelumab等联合的AVETRIC试验显示了前景。
在新型免疫靶点和TME部分，研究通过靶向CCR8（如BAY 3375968）调节肿瘤内调节性T细胞，靶向TGF-β轴缓解基质密集的免疫排斥。代谢免疫抑制也成为了靶标，如通过CD73抑制剂（如oleclumab）或腺苷A2A受体（A2AR）拮抗剂恢复T细胞功能。髓系重编程策略包括CSF1R抑制（调节肿瘤相关巨噬细胞）和阻断CXCR1/2轴（抑制髓源性抑制细胞MDSCs招募）。通过先天免疫引物如干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂或靶向CD47促进巨噬细胞吞噬，以将“冷”肿瘤转变为发炎的免疫表型。
在细胞疗法：嵌合抗原受体T细胞部分，早期靶向CEA的CAR-T疗法显示了可行性。GUCY2C/GCC由于其高保留性和有限的肠外表达成为极具吸引力的靶点。其他靶点如EpCAM、HER2、TAG-72、mesothelin、claudin 18.2、LGR5和CDH17也在探索中，以克服抗原异质性和肿瘤外毒性。然而实体瘤CAR-T疗法仍受限于细胞因子释放综合征（CRS）等毒性以及病状障碍和制造负荷。
最后，表观遗传免疫调节和未来方向部分指出，表观遗传机制如DNA甲基化、组蛋白修饰等通过控制抗原呈递复合物的表达塑造TME。DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACis）可诱导内源性逆转录病毒元件和癌睾抗原表达，触发“病毒模拟”状态增加免疫原性。此外，这些表观遗传调控因子和DNA甲基化特征（如与CD8+肿瘤浸润淋巴细胞相关的特征）也被视为免疫治疗敏感性的候选生物标志物。未来的精准肿瘤学将超越单基因测试，整合多重组学数据、空间转录组学和ctDNA动态监测，并通过人工智能（AI）将复杂的数据转化为可操作的临床工具。
