先前的常规伊立替康使用对纳米脂质体伊立替康在晚期胰腺癌中疗效的影响：一项荟萃分析

《ESMO Open》：Impact of prior conventional irinotecan use on nanoliposomal irinotecan efficacy in advanced pancreatic cancer: a meta-analysis

　　

背景：纳米脂质体伊立替康（nal-IRI）已成为晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的确立疗法，既用于吉西他滨治疗后，也用于近期的一线NALIRIFOX方案。对于先前暴露于常规伊立替康的患者，关于交叉耐药的担忧仍然存在。研究人员进行了一项系统评价和荟萃分析，以评估先前伊立替康暴露对nal-IRI疗效的影响。材料与方法：研究人员按照系统评价和荟萃分析优先报告条目指南，对PubMed、Embase和Cochrane Library进行了截至2025年7月的系统性文献检索。符合条件的研究包括接受含nal-IRI方案治疗的晚期PDAC患者，并报告了按先前伊立替康暴露分层的结局。数据提取和偏倚风险评估由两名评审员独立进行。使用随机效应模型合并总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的风险比（HR）。进行了敏感性和发表偏倚分析。结果：纳入13项回顾性研究，共2271例患者。三分之一（33.1%）的患者在nal-IRI之前接受过常规伊立替康。先前伊立替康暴露与更差的结局相关：合并的未调整和调整OS的HR分别为1.48[95%置信区间（CI）1.24-1.76，P=0.001]和1.42（95% CI 1.03-1.96，P=0.030）。对于PFS，合并的未调整和调整HR分别为1.45（95% CI 1.28-1.64，P<0.001）和1.72（95% CI 1.16-2.54，P=0.007）。患者水平亚组分析表明，因进展而停用先前伊立替康的患者与因其他原因停药的患者相比，OS显著更差（HR 1.97，95% CI 1.10-3.52）。大多数研究质量较高，敏感性分析证实了结果的稳健性。结论：在观察性队列中，先前的常规伊立替康暴露，特别是因进展而停药，降低了后续nal-IRI治疗在晚期PDAC中的临床获益。这些发现支持在伊立替康进展后不久考虑使用nal-IRI时应谨慎，并强调需要前瞻性序贯研究。

**论文解读：常规伊立替康暴露对晚期胰腺癌纳米脂质体伊立替康疗效影响的荟萃分析**

**研究背景与问题**

胰腺导管腺癌（PDAC）预计将在2030年成为美国癌症相关死亡的第二大原因。尽管靶向和免疫治疗取得了进展，但细胞毒性化疗仍是晚期PDAC患者治疗的基石。纳米脂质体伊立替康（nal-IRI，一种脂质体包裹的伊立替康制剂）旨在克服常规伊立替康的药代动力学局限性，通过增强稳定性和延长循环时间，提高肿瘤内活性代谢物SN-38的浓度，同时改善毒性谱。nal-IRI的临床价值在二线NAPOLI-1试验和一线NAPOLI-3试验中得到确立，后者于2024年初获得美国食品药品监督管理局批准用于NALIRIFOX方案。然而，这些关键试验排除或显著低估了先前接受伊立替康治疗的患者。随着PRODIGE-24、Alliance A021501和PREOPANC-2等里程碑式试验确立了（新）辅助FOLFIRINOX的广泛应用，临床医生经常面临对已接受过常规伊立替康的患者进行序贯治疗的决策。在缺乏前瞻性序贯试验的情况下，关于常规伊立替康与nal-IRI之间交叉耐药的担忧仍然存在，且现有回顾性研究结果不一致。因此，研究人员开展了这项迄今为止规模最大的系统评价和荟萃分析，以评估真实世界中nal-IRI的疗效，并确定先前伊立替康暴露对晚期PDAC临床结局的影响。

**研究内容与结论**

研究人员对PubMed、Embase和Cochrane Library进行了系统性文献检索，纳入截至2025年7月的符合条件的研究。最终纳入13项回顾性研究，共2271例患者。主要结局指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），通过随机效应模型合并风险比（HR），并进行了敏感性和发表偏倚分析。研究结论表明，先前暴露于常规伊立替康与nal-IRI治疗后更差的OS和PFS显著相关，尤其在因疾病进展而停用伊立替康的患者中，这种不利影响更为突出。这些发现填补了NAPOLI-1和NAPOLI-3试验未解决的重要证据空白，为临床医生在治疗序贯决策中提供了实用指导，并强调在伊立替康进展后应谨慎使用nal-IRI，同时提示需要前瞻性序贯研究来进一步优化策略。该研究发表于《ESMO Open》。

**主要关键技术方法**

本研究采用系统性文献综述和荟萃分析方法。检索数据库包括PubMed、Embase和Cochrane Library，遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目指南。纳入标准为组织学确诊的局部晚期或转移性胰腺腺癌患者，接受含nal-IRI方案治疗，并报告按先前常规伊立替康暴露分层的结局。数据提取和偏倚风险评估由两名研究者独立进行，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量。采用随机效应模型通过逆方差方法合并风险比（HR），并使用I²统计量评估异质性。通过Egger检验和漏斗图评估发表偏倚，并进行留一法敏感性分析。对于未直接报告HR的研究，使用WebPlotDigitizer从Kaplan-Meier曲线重建个体患者数据以计算未调整HR。样本来源包括来自美国、台湾、韩国和日本的13项回顾性队列研究。

**研究结果**

**总体生存期（OS）**
通过合并12项研究的数据，研究人员发现，先前接受伊立替康的患者与未接受者相比，OS显著更差。未调整HR的合并值为1.48（95% CI 1.24-1.76，P<0.001），调整后HR的合并值为1.42（95% CI 1.03-1.96，P=0.030）。漏斗图提示无显著发表偏倚，敏感性分析支持结果的稳健性。

**无进展生存期（PFS）**
类似地，先前伊立替康暴露与更差的PFS相关。未调整HR的合并值为1.45（95% CI 1.28-1.64，P<0.001），调整后HR的合并值为1.72（95% CI 1.16-2.54，P=0.007）。漏斗图显示无发表偏倚，但调整后HR的异质性较高（I²=63.9%）。

**先前伊立替康停药原因对OS的影响**
来自3项研究的亚组分析显示，因疾病进展而停用伊立替康的患者，其OS显著低于因其他原因（如毒性或药物可及性）停药的患者，合并HR为1.97（95% CI 1.10-3.52，P=0.023）。这表明进展后停药是交叉耐药的关键标志。

**不同地理区域的效果差异**
按地理区域（东亚与美国/欧洲）进行的亚组分析显示，在未调整OS和PFS的HR上，区域间无显著差异（P=0.729和P=0.792），表明伊立替康暴露的不利影响具有跨地区的一致性。但在调整OS HR中观察到显著差异（P=0.043），但该结果需谨慎解释。

**治疗反应**
客观缓解率（ORR）在先前伊立替康组为6.9%，未暴露组为7.1%，均为部分缓解。疾病控制率（DCR）在先前暴露组为33.1%，未暴露组为41.6%，但差异无统计学意义（χ²检验，P=0.216），可能与样本量较小有关。

**质量评估**
根据NOS评分，10项研究被评为高质量，3项为中等质量，无低质量研究，表明纳入研究整体质量较高。

**讨论与结论**

讨论部分指出，nal-IRI与常规伊立替康共享活性代谢物SN-38，因此两者均对细胞耐药机制（如拓扑异构酶I（TOP1）改变、UGT1A1介导的失活或ABCG2等药物外排泵过表达）敏感。尽管nal-IRI的脂质体制剂旨在绕过某些微环境屏障和外排泵（如P-gp），但现有数据表明，这些药代动力学优势不足以克服已建立的SN-38细胞耐药性。这解释了为何在常规伊立替康进展后nal-IRI疗效降低，并支持在序贯治疗时需谨慎。临床实践中，许多PDAC患者接受含伊立替康的多药化疗（如FOLFIRINOX）后复发，本研究结果为在nal-IRI不太可能提供有意义获益时指导替代全身治疗提供了证据。此外，考虑到nal-IRI的高获取成本，避免在先前伊立替康暴露（尤其是快速进展）患者中使用，可防止“无效成本”，符合价值导向的医疗原则。

**研究结论翻译**
总之，本研究证明，在真实世界环境中，先前的常规伊立替康暴露显著降低了nal-IRI在晚期PDAC中的疗效。这些发现填补了NAPOLI-1和NAPOLI-3研究未解决的重要证据空白，并为临床医生在面对治疗序贯决策时提供了实用指导，特别是对于在新辅助或辅助含伊立替康化疗后复发的患者。通过阐明nal-IRI最可能提供获益的领域，这项工作不仅为个体化患者护理提供了信息，还强调了真实世界证据如何通过识别高成本干预不太可能获益的临床场景来促进经济管理。未来的前瞻性研究应进一步优化最佳序贯策略，并探索是否某些亚组（可能通过伊立替康敏感性的新型生物标志物识别）仍能在难治性环境中从nal-IRI中获益。