《ESMO Open》：Long-term outcomes, pathological classification and prognostic factors in localised and advanced appendiceal goblet cell adenocarcinoma following cytoreductive surgery, intraperitoneal and systemic chemotherapy☆
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背景
阑尾杯状细胞腺癌（GCA）罕见，且倾向于向腹膜扩散。它们包含不同组织学模式，预后各异。减瘤手术和腹腔热灌注化疗（CRS + HIPEC）在专科中心用于根除腹膜转移，但全身化疗的作用尚不明确。本研究旨在利用世界卫生组织（WHO）2019分级评估GCA患
背景
阑尾杯状细胞腺癌（GCA）罕见，且倾向于向腹膜扩散。它们包含不同组织学模式，预后各异。减瘤手术和腹腔热灌注化疗（CRS + HIPEC）在专科中心用于根除腹膜转移，但全身化疗的作用尚不明确。本研究旨在利用世界卫生组织（WHO）2019分级评估GCA患者在CRS + HIPEC后的长期结局和预后因素，以及全身化疗的作用。
材料与方法
研究人员通过前瞻性数据库和组织病理学档案（1993-2021年）识别来自一个腹膜肿瘤中心的患者数据。根据疾病分布和负担选择患者进行CRS + HIPEC。对病例进行组织学和二级分级的重新审查。全身化疗分为治愈性（新辅助/辅助）和姑息性意图。主要终点是总生存期（OS）。
结果
共有210例GCA患者，诊断时60%为局限性疾病（M0），40%为腹膜转移（M1）。135例（64%）患者接受了CRS，85例（40%）患者接受了全身化疗：11例（13%）新辅助，9例（11%）辅助和52例（61%）姑息。多变量分析后，阳性淋巴结、腹膜转移、无穿孔、未接受CRS和全身化疗与死亡风险增加相关（P < 0.05）。将队列重新分类为二级分级系统显示，与Tang或WHO 2019分级相比，分层效果更好。全身化疗与高级别疾病、阳性淋巴结和减瘤完全性评分CC1-3 CRS患者的获益相关（P < 0.05）。
结论
本研究代表了评估预后因素的最大非注册阑尾GCA队列。它概述了CRS + HIPEC后的结局，并提供了对WHO 2019分级的全面分析，同时考虑采用二级分级系统以更好地进行风险分层和选择患者进行全身化疗。
论文解读文章
**研究背景**
阑尾杯状细胞腺癌（GCA）是一种罕见肿瘤，占阑尾肿瘤的15%-20%，年龄调整发病率估计为每百万0-2例。历史上，GCA曾被归类于神经内分泌肿瘤，但WHO 2019分类将其重新定义为腺癌。GCA具有向腹膜转移的倾向，在晚期疾病中预后极差，5年生存率低至14%。减瘤手术联合腹腔热灌注化疗（CRS + HIPEC）在专科中心被用于根除腹膜转移，但尚未成为标准治疗，且全身化疗的作用因缺乏明确证据而存在争议。病理分级因命名变化而面临挑战，现行WHO 2019分级（基于低级别模式百分比的三级系统）虽被提出，但缺乏独立验证且预后分层能力有限。因此，本研究旨在在大规模队列中评估GCA患者的长期结局，验证WHO 2019分级的预后价值，并明确全身化疗在不同疾病状态下的作用。
**研究内容与结论**
研究人员对英国一家腹膜肿瘤中心1993年至2021年间210例阑尾GCA患者进行了回顾性分析。诊断时，60%为局限性疾病（M0），40%为腹膜转移（M1）。135例（64%）患者接受了CRS + HIPEC，其中90例为高风险局限性疾病的预防性治疗，45例为腹膜转移的治疗性干预。85例（40%）患者接受了全身化疗（11例新辅助、9例辅助、52例姑息）。主要终点为总生存期（OS），中位随访75个月。多变量分析显示，阳性淋巴结、腹膜转移、无穿孔、未接受CRS和全身化疗与死亡风险增加显著相关（P < 0.05）。研究人员进一步对病理分级进行重新评估，发现WHO 2019分级和Tang分级均未能充分分层预后，而基于高分级模式比例>50%的二级分级（HG50）在整体队列和CRS亚组中显示出更好的OS和无进展生存期（PFS）分层能力（P < 0.0001）。在全身化疗作用方面，高级别疾病（G3/Tang C/高分级模式>50%）、阳性淋巴结和减瘤不彻底（CC1-3）的患者从治愈性化疗中获益显著（P < 0.05），而姑息性化疗未显示明确分级相关的生存获益。该研究发表在《ESMO Open》。
**主要技术方法**
数据来源于前瞻性维护的数据库和组织病理学档案（1993-2021年），样本来自英国曼彻斯特的The Christie NHS Foundation Trust结肠直肠及腹膜肿瘤中心。研究人员对全部病例的病理切片进行重新审阅，依据WHO 2019分级标准（低级别模式百分比）进行统一分级，并评估了Tang分类及Nonaka等提出的替代分级标准。手术采用标准化的CRS + HIPEC技术，HIPEC以42°C使用丝裂霉素C或奥沙利铂（联合静脉氟尿嘧啶）。全身化疗按给药时机和目的分类为术前化疗、新辅助化疗、辅助化疗和姑息化疗。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析、log-rank检验和Cox回归多变量分析。
**研究结果**
**基线特征**
210例患者中，中位年龄57岁，52%为男性。局限性（M0）疾病127例，腹膜转移（M1）83例。135例接受CRS + HIPEC的患者中，中位腹膜癌指数（PCI）为1，90例（67%）为高风险局限性疾病的预防性治疗。
**生存结局**
- **整体队列**：中位OS为80个月，5年OS为56%。多变量分析显示，阳性淋巴结、腹膜转移、无穿孔、未接受CRS和全身化疗与死亡风险增加独立相关（P < 0.05）。
- **局限性（M0）疾病**：中位OS为193个月，多变量分析中阳性淋巴结与OS无显著关联。
- **腹膜转移（M1）疾病**：中位OS为25个月，多变量分析显示阳性淋巴结（P = 0.0072）和CC1-3残留疾病（P = 0.00035）增加死亡风险。
- **CRS队列**：中位OS为126个月，5年OS为69%，多变量分析中腹膜转移、CC1-3减瘤和未行HIPEC与生存较差相关。
- **非CRS队列**：中位OS为29个月，腹膜转移是唯一显著预后因素（P < 0.0001）。
**新病理分级标准**
- **WHO 2019与Tang分级比较**：两者均未能在整体或亚组中有效区分OS。在M1亚组中，Tang分级因Tang A组长生存期而具有统计学意义（P = 0.029），但WHO 2019分级无显著差异。
- **修订分级标准**：基于高分级模式比例>80%的Nonaka修订版和>50%的HG50二级分级，在整体队列和CRS亚组中均显示出良好分层（P < 0.0001），但在局限性（M0）和M1亚组中未达统计学意义。
**全身化疗结局**
- **分级相关**：G3/Tang C/高分级模式>50%（HG50）的患者从治愈性全身化疗中显著获益OS（P < 0.05），但姑息性化疗无显著获益。
- **淋巴结阳性患者**：全身化疗显著改善OS（P = 0.0059）和PFS（P = 0.037）。
- **腹膜疾病负担**：PCI <10的患者中，接受化疗者OS较差，但PCI ≥10者中两组相似，提示高负担患者可能有潜在获益。
- **减瘤程度**：CC0患者中，未接受化疗者生存优于化疗者（P < 0.0001），而CC1-3残留患者中，化疗（治愈性或姑息性）均带来OS获益（P = 0.0014）。
- **化疗响应率**：一线全身化疗的客观缓解率（ORR）为5%，疾病控制率（DCR）为24%；二线ORR为7%，DCR为23%。
**讨论与结论**
讨论部分总结了本研究的核心发现：这是评估GCA预后因素的最大非注册队列，确认了CRS + HIPEC在局限性高风险和腹膜转移患者中的价值，并强调了完整减瘤（CC0）的重要性。研究人员提出，对于侵袭性阑尾腺癌（包括GCA），完整减瘤应定义为CC0。病理分级方面，WHO 2019分级和Tang分级均不理想，而基于高分级模式比例>50%的二级分级（HG50）在整体和CRS亚组中显示出更好的分层能力，建议进行外部验证。全身化疗的证据表明，高级别疾病、阳性淋巴结和CC1-3残留疾病是选择患者进行治愈性化疗的关键因素，但低响应率（ORR 5%）提示需谨慎评估。研究结论翻译如下：
**结论**
本研究全面分析了局限性及进展期阑尾GCA患者（包括接受和不接受CRS + HIPEC）的长期结局和预后变量，并评估了现行WHO分级系统。据此提出考虑采用二级分级选项，以更好地进行风险分层和选择患者接受治愈性化疗。与治愈性全身化疗获益相关的患者因素包括：G3/Tang C疾病（包括OS中>50%高分级模式）、淋巴结阳性和减瘤后CC1-3腹膜转移。
（作者：M.C. Strach, O. Aziz, D. Nonaka, R.T. Nagaraju, H. Clouston, S. Mullamitha, M. Braun, B. Chakrabarty, S.T. O’Dwyer, J. Barriuso）
